مقالات

9.7E: تمارين


مع التدريب يأتي الإتقان

بسّط التعبيرات ذات الجذور الأعلى

في التدريبات التالية ، قم بالتبسيط.

مثال ( PageIndex {46} )

  1. ( sqrt [3] {216} )
  2. ( sqrt [4] {256} )
  3. ( sqrt [5] {32} )

مثال ( PageIndex {47} )

  1. ( sqrt [3] {27} )
  2. ( sqrt [4] {16} )
  3. ( sqrt [5] {243} )
إجابه
  1. 3
  2. 2
  3. 3

مثال ( PageIndex {48} )

  1. ( sqrt [3] {512} )
  2. ( sqrt [4] {81} )
  3. ( sqrt [5] {1} )

مثال ( PageIndex {49} )

  1. ( sqrt [5] {125} )
  2. ( sqrt [4] {1296} )
  3. ( sqrt [5] {1024} )
إجابه
  1. 5
  2. 6
  3. 4

مثال ( PageIndex {50} )

  1. ( sqrt [3] {- 8} )
  2. ( sqrt [4] {- 81} )
  3. ( sqrt [5] {- 32} )

مثال ( PageIndex {51} )

  1. ( sqrt [3] {- 64} )
  2. ( sqrt [4] {- 16} )
  3. ( sqrt [5] {- 243} )
إجابه
  1. −4
  2. غير حقيقى
  3. −3

مثال ( PageIndex {52} )

  1. ( sqrt [3] {- 125} )
  2. ( sqrt [4] {- 1296} )
  3. ( sqrt [5] {- 1024} )

مثال ( PageIndex {53} )

  1. ( sqrt [3] {- 512} )
  2. ( sqrt [4] {- 81} )
  3. ( sqrt [5] {- 1} )
إجابه
  1. −8
  2. ليس رقم حقيقي
  3. −1

مثال ( PageIndex {54} )

  1. ( sqrt [5] {u ^ 5} )
  2. ( sqrt [8] {v ^ 8} )

مثال ( PageIndex {55} )

  1. ( sqrt [3] {a ^ 3} )

إجابه
  1. أ
  2. | ب |

مثال ( PageIndex {56} )

  1. ( sqrt [4] {y ^ 4} )
  2. ( sqrt [7] {m ^ 7} )

مثال ( PageIndex {57} )

  1. ( sqrt [8] {k ^ 8} )
  2. ( sqrt [6] {p ^ 6} )
إجابه
  1. | ك |
  2. p∣

مثال ( PageIndex {58} )

  1. ( sqrt [3] {x ^ 9} )
  2. ( sqrt [4] {y ^ {12}} )

مثال ( PageIndex {59} )

  1. ( sqrt [5] {a ^ {10}} )
  2. ( sqrt [3] {b ^ {27}} )
إجابه
  1. (أ ^ 2 )
  2. (ب ^ 9 )

مثال ( PageIndex {60} )

  1. ( sqrt [4] {m ^ 8} )
  2. ( sqrt [5] {n ^ {20}} )

مثال ( PageIndex {61} )

  1. ( sqrt [6] {r ^ {12}} )
  2. ( sqrt [3] {s ^ {30}} )
إجابه
  1. (ص ^ 2 )
  2. (s ^ {10} )

مثال ( PageIndex {62} )

  1. ( sqrt [4] {16x ^ 8} )
  2. ( sqrt [6] {64y ^ {12}} )

مثال ( PageIndex {63} )

  1. ( sqrt [3] {- 8c ^ 9} )
  2. ( sqrt [3] {125d ^ {15}} )
إجابه
  1. (- 2 ج ^ 3 )
  2. (5d ^ 5 )

مثال ( PageIndex {64} )

  1. ( sqrt [3] {216a ^ 6} )
  2. ( sqrt [5] {32b ^ {20}} )

مثال ( PageIndex {65} )

  1. ( sqrt [7] {128r ^ {14}} )
  2. ( sqrt [4] {81 ثانية ^ {24}} )
إجابه
  1. (2 ص ^ 2 )
  2. (3 ثوانٍ ^ 6 )

استخدم خاصية المنتج لتبسيط التعبيرات ذات الجذور الأعلى

في التدريبات التالية ، قم بالتبسيط.

تمرين ( PageIndex {66} )

  1. ( sqrt [3] {r ^ 5} )
  2. ( sqrt [4] {s ^ {10}} )

مثال ( PageIndex {67} )

  1. ( sqrt [5] {u ^ 7} )
  2. ( sqrt [6] {v ^ {11}} )
إجابه
  1. (u sqrt [5] {u ^ 2} )
  2. (v sqrt [6] {v ^ 5} )

مثال ( PageIndex {68} )

  1. ( sqrt [4] {m ^ 5} )
  2. ( sqrt [8] {n ^ {10}} )

مثال ( PageIndex {69} )

  1. ( sqrt [5] {p ^ 8} )
  2. ( sqrt [3] {q ^ 8} )
إجابه
  1. (p sqrt [5] {p ^ 3} )
  2. (q ^ 2 sqrt [3] {q ^ 2} )

مثال ( PageIndex {70} )

  1. ( sqrt [4] {32} )
  2. ( sqrt [5] {64} )

مثال ( PageIndex {71} )

  1. ( sqrt [3] {625} )
  2. ( sqrt [6] {128} )
إجابه
  1. (5 sqrt [3] {5} )
  2. (2 sqrt [6] {2} )

مثال ( PageIndex {72} )

  1. ( sqrt [6] {64} )
  2. ( sqrt [3] {256} )

مثال ( PageIndex {73} )

  1. ( sqrt [4] {3125} )
  2. ( sqrt [3] {81} )
إجابه
  1. (5 sqrt [4] {5} )
  2. (3 sqrt [3] {3} )

مثال ( PageIndex {74} )

  1. ( sqrt [3] {108x ^ 5} )
  2. ( sqrt [4] {48y ^ 6} )

مثال ( PageIndex {75} )

  1. ( sqrt [5] {96a ^ 7} )
  2. ( sqrt [3] {375b ^ 4} )
إجابه
  1. (2a sqrt [5] {3a ^ 2} )
  2. (5b sqrt [3] {3b} )

مثال ( PageIndex {76} )

  1. ( sqrt [4] {405 م ^ {10}} )
  2. ( sqrt [5] {160n ^ 8} )

مثال ( PageIndex {77} )

  1. ( sqrt [3] {512p ^ 5} )
  2. ( sqrt [4] {324q ^ 7} )
إجابه
  1. (8p sqrt [3] {p ^ 2} )
  2. (3q sqrt [4] {4q ^ 3} )

مثال ( PageIndex {78} )

  1. ( sqrt [3] {- 864} )
  2. ( sqrt [4] {- 256} )

مثال ( PageIndex {79} )

  1. ( sqrt [5] {- 486} )
  2. ( sqrt [6] {- 64} )
إجابه
  1. (- 3 sqrt [5] {2} )
  2. غير حقيقى

مثال ( PageIndex {80} )

  1. ( sqrt [5] {- 32} )
  2. ( sqrt [8] {- 1} )

مثال ( PageIndex {81} )

  1. ( sqrt [3] {- 8} )
  2. ( sqrt [4] {- 16} )
إجابه
  1. −2
  2. غير حقيقى

​​​​​​استخدم خاصية الحاصل لتبسيط التعبيرات ذات الجذور الأعلى

في التدريبات التالية ، قم بالتبسيط.

مثال ( PageIndex {82} )

  1. ( sqrt [3] { frac {p ^ {11}} {p ^ 2}} )
  2. ( sqrt [4] { frac {q ^ {17}} {q ^ {13}}} )

مثال ( PageIndex {83} )

  1. ( sqrt [5] { frac {d ^ {12}} {d ^ 7}} )
  2. ( sqrt [8] { frac {m ^ {12}} {m ^ 4}} )
إجابه
  1. د
  2. | م |

مثال ( PageIndex {84} )

  1. ( sqrt [5] { frac {u ^ {21}} {u ^ {11}}} )
  2. ( sqrt [6] { frac {v ^ {30}} {v ^ {12}}} )

مثال ( PageIndex {85} )

  1. ( sqrt [3] { frac {r ^ {14}} {r ^ 5}} )
  2. ( sqrt [4] { frac {c ^ {21}} {c ^ 9}} )
إجابه
  1. (ص ^ 2 )
  2. (∣c ^ 3∣ )

مثال ( PageIndex {86} )

  1. ( frac { sqrt [4] {64}} { sqrt [4] {2}} )
  2. ( frac { sqrt [5] {128x ^ 8}} { sqrt [5] {2x ^ 2}} )

مثال ( PageIndex {87} )

  1. ( frac { sqrt [3] {- 625}} { sqrt [3] {5}} )
  2. ( frac { sqrt [4] {80m ^ 7}} { sqrt [4] {5m}} )
إجابه
  1. −5
  2. (4 م مربع [4] {م ^ 2} )

مثال ( PageIndex {88} )

  1. ( sqrt [3] { frac {1050} {2}} )
  2. ( sqrt [4] { frac {486y ^ 9} {2y ^ 3}} )

مثال ( PageIndex {89} )

  1. ( sqrt [3] { frac {162} {6}} )
  2. ( sqrt [4] { frac {160r ^ {10}} {5r ^ 3}} )
إجابه
  1. (3 sqrt [3] {6} )
  2. (2 | r | sqrt [4] {2r ^ 3} )

مثال ( PageIndex {90} )

  1. ( sqrt [3] { frac {54a ^ 8} {b ^ 3}} )
  2. ( sqrt [4] { frac {64c ^ 5} {d ^ 2}} )

مثال ( PageIndex {91} )

  1. ( sqrt [5] { frac {96r ^ {11}} {s ^ {3}}} )
  2. ( sqrt [6] { frac {128u ^ 7} {v ^ 3}} )
إجابه
  1. ( frac {2r ^ 2 sqrt [5] {3r}} {s ^ 3} )
  2. ( frac {2u sqrt [6] {2uv ^ 3}} {v} )

مثال ( PageIndex {92} )

  1. ( sqrt [3] { frac {81s ^ 8} {t ^ 3}} )
  2. ( sqrt [4] { frac {64p ^ {15}} {q ^ {12}}} )

مثال ( PageIndex {93} )

  1. ( sqrt [3] { frac {625u ^ {10}} {v ^ 3}} )
  2. ( sqrt [4] { frac {729c ^ {21}} {d ^ 8}} )
إجابه
  1. ( frac {5u ^ 3 sqrt [3] {5u}} {v} )
  2. ( frac {3c ^ 5 sqrt [4] {9c}} {d ^ 2} )

جمع وطرح الجذور العليا

في التدريبات التالية ، قم بالتبسيط.

مثال ( PageIndex {94} )

  1. ( sqrt [7] {8p} + sqrt [7] {8p} )
  2. (3 sqrt [3] {25} - sqrt [3] {25} )

مثال ( PageIndex {95} )

  1. ( sqrt [3] {15q} + sqrt [3] {15q} )
  2. (2 sqrt [4] {27} −6 sqrt [4] {27} )
إجابه
  1. (2 sqrt [3] {15q} )
  2. (- 4 sqrt [4] {27} )

مثال ( PageIndex {96} )

  1. (3 sqrt [5] {9x} +7 sqrt [5] {9x} )
  2. (8 sqrt [7] {3q} −2 sqrt [7] {3q} )

مثال ( PageIndex {97} )

1.

2.

إجابه

1.

2.

مثال ( PageIndex {98} )

  1. ( sqrt [3] {81} - sqrt [3] {192} )
  2. ( sqrt [4] {512} - sqrt [4] {32} )

مثال ( PageIndex {99} )

  1. ( sqrt [3] {250} - sqrt [3] {54} )
  2. ( sqrt [4] {243} - sqrt [4] {1875} )
إجابه
  1. (5 sqrt [3] {5} −3 sqrt [3] {2} )
  2. (- 2 sqrt [4] {3} )

مثال ( PageIndex {100} )

  1. ( sqrt [3] {128} + sqrt [3] {250} )
  2. ( sqrt [5] {729} + sqrt [5] {96} )

مثال ( PageIndex {101} )

  1. ( sqrt [4] {243} + sqrt [4] {1250} )
  2. ( sqrt [3] {2000} + sqrt [3] {54} )
إجابه
  1. (3 sqrt [4] {3} +5 sqrt [4] {2} )
  2. (13 sqrt [3] {2} )

مثال ( PageIndex {102} )

  1. ( sqrt [3] {64a ^ {10}} - sqrt [3] {- 216a ^ {12}} )
  2. ( sqrt [4] {486u ^ 7} + sqrt [4] {768u ^ 3} )

مثال ( PageIndex {103} )

  1. ( sqrt [3] {80b ^ 5} - sqrt [3] {- 270b ^ 3} )
  2. ( sqrt [4] {160v ^ {10}} - sqrt [4] {1280v ^ 3} )
إجابه
  1. (2b sqrt [3] {10b ^ 2} + 3b sqrt [3] {10} )
  2. (2v ^ 2 sqrt [4] {10v ^ 2} −4 sqrt [4] {5v ^ 3} )

​​​​​​الممارسة المختلطة

في التدريبات التالية ، قم بالتبسيط.

مثال ( PageIndex {104} )

( sqrt [4] {16} )

مثال ( PageIndex {105} )

( sqrt [6] {64} )

إجابه

2

مثال ( PageIndex {106} )

( sqrt [3] {a ^ 3} )

مثال ( PageIndex {107} )

إجابه

| ب |

مثال ( PageIndex {108} )

( sqrt [3] {- 8c ^ 9} )

مثال ( PageIndex {109} )

( sqrt [3] {125d ^ {15}} )

إجابه

(5d ^ 5 )

مثال ( PageIndex {110} )

( sqrt [3] {r ^ 5} )

مثال ( PageIndex {111} )

( sqrt [4] {s ^ {10}} )

إجابه

(s ^ 2 sqrt [4] {s ^ 2} )

مثال ( PageIndex {112} )

( sqrt [3] {108x ^ 5} )

مثال ( PageIndex {113} )

( sqrt [4] {48y ^ 6} )

إجابه

(2y sqrt [4] {3y ^ 2} )

مثال ( PageIndex {114} )

( sqrt [5] {- 486} )

مثال ( PageIndex {115} )

( sqrt [6] {- 64} )

إجابه

غير حقيقى

مثال ( PageIndex {116} )

( frac { sqrt [4] {64}} { sqrt [4] {2}} )

مثال ( PageIndex {117} )

( frac { sqrt [5] {128x ^ 8}} { sqrt [5] {2x ^ 2}} )

إجابه

(2x sqrt [5] {2x} )

مثال ( PageIndex {118} )

( sqrt [5] { frac {96r ^ {11}} {s ^ 3}} )

مثال ( PageIndex {119} )

( sqrt [6] { frac {128u ^ 7} {v ^ 3}} )

إجابه

( frac {2u ^ 3 sqrt [6] {2uv ^ 3}} {v} )

مثال ( PageIndex {120} )

( sqrt [3] {81} - sqrt [3] {192} )

مثال ( PageIndex {121} )

( sqrt [4] {512} - sqrt [4] {32} )

إجابه

(4 sqrt [4] {2} )

مثال ( PageIndex {122} )

( sqrt [3] {64a ^ {10}} - sqrt [3] {- 216a ^ {12}} )

مثال ( PageIndex {123} )

( sqrt [4] {486u ^ 7} + sqrt [4] {768u ^ 3} )

إجابه

(3u sqrt [4] {6u ^ 3} +4 sqrt [4] {3u ^ 3} )

الرياضيات اليومية

مثال ( PageIndex {124} )

النمو السكاني يمثل التعبير (10 ​​· x ^ n ) نمو مجموعة العفن بعد n جيل. كان هناك 10 جراثيم في البداية ، وكان لكل منها ذرية x. إذن (10 ​​· x ^ n ) هو عدد النسل في الجيل الخامس. في الجيل الخامس ، كان هناك 10240 ذرية. بسّط التعبير ( sqrt [5] { frac {10،240} {10}} ) لتحديد عدد نسل كل بوغ.

مثال ( PageIndex {125} )

انتشار الفيروس يمثل التعبير (3 · x ^ n ) انتشار الفيروس بعد دورات n. كان هناك ثلاثة أشخاص مصابين بالفيروس في الأصل ، وأصاب كل منهم x شخصًا. إذن (3 · × ^ 4 ) هو عدد الأشخاص المصابين في الدورة الرابعة. في الدورة الرابعة أصيب 1875 شخصًا. بسّط التعبير ( sqrt [4] { frac {1875} {3}} ) لتحديد عدد الأشخاص المصابين لكل شخص.

إجابه

5

تمارين الكتابة

مثال ( PageIndex {126} )

اشرح كيف تعرف أن ( sqrt [5] {x ^ {10}} = x ^ 2 ).

مثال ( PageIndex {127} )

اشرح لماذا ( sqrt [4] {- 64} ) ليس عددًا حقيقيًا ولكن ( sqrt [3] {- 64} ) هو.

إجابه

قد تتعدد الاجابات.

الاختيار الذاتي

ⓐ بعد الانتهاء من التمارين ، استخدم قائمة التحقق هذه لتقييم إتقانك لأهداف هذا القسم.

ⓑ ماذا تخبرك قائمة المراجعة هذه عن إتقانك لهذا القسم؟ ما هي الخطوات التي ستتخذها للتحسين؟


تم تخصيص الغرف والأبواب في بيانات اللعبة على النحو التالي:

        2 ن        
  1   2   3  
1 هـ 2 هـ
   
    1 ثانية       2 ثانية       3 ثانية    
  4   5   6  
4 واط 4 هـ 5 هـ 6 هـ
       
    4 ثانية       5 ثانية       6 s    
  7   8   9  
7 هـ 8 هـ
   
        8 ثانية        

في البداية ، يتم إغلاق جميع الأبواب باستثناء الأبواب الخارجية - 2n و 4 w و 6 e و 8 s.

تفتح أجهزة الكمبيوتر وتغلق الأبواب التالية:

# فتح يغلق
1 1s 2s 3s 1e 2e 7e
2 1e 2e 4e 7e 2n 4w 6e 8s
3 3s 4e 4s 3s 4w 4e 6e
4 4w 4e 5e 6e 1s 2s 3s 4s 5s 6 s
5 3s 4w 5e 1s 2s 4e
6 2s 4w 5e 6e 3s 4e 4s 5s 6 s
7 4 واط 5 ثانية 7 هـ 1s 2s 5e
8 6 s 6e 8e 3s 5s 5e 7e
9 2n 4w 8s 6e لا أحد

منطق الكمبيوتر 3 يفتح ويغلق 3 و 4 هـ. في الممارسة العملية ، يؤدي هذا إلى تبديلها في كل مرة يتم استخدامها. لذلك ، فهو الكمبيوتر الوحيد الذي له تأثير عند استخدامه بشكل متكرر.

حل سريع

أسرع تسلسل للوصول إليه هو 2-3-1-7- [قم بزيارة غرفة الجانب الأيسر] -8-9- [قم بزيارة غرفة الجانب الأيمن].

اختياريًا ، بعد ذلك ، يفتح 6-2-3-3-9 طريقًا كاملاً عبر المتاهة والوصول إلى جميع الغرف.

يتم منح 2500 XP عند الخروج من الخريطة.

تحليل

  • 2 هو الكمبيوتر الوحيد الذي يمكن الوصول إليه في البداية. يبدأ اللغز بإغلاق أبواب خروج المتاهة ، 2n و 8s ، التي تفتح فقط بـ 9 ، وبالتالي تحبس الشخصية في المنطقة حتى تحل اللغز.
  • وبالمثل ، فإن 9 ، فتح الأبواب الخارجية وإغلاق أي منها ، هي الخطوة الأخيرة.
  • 3 هي الطريقة الوحيدة التي تمنح الوصول إلى الصف الثالث من الصفوف السابقة - عبر 4s وبالمناسبة ، الغرفة 4.
  • 4 يمنح الوصول إلى كلا الغرفتين الجانبيتين ولكنه يغلق جميع أبواب الصفوف الداخلية ، مما يجبر المرء على البدء من جديد بعد ذلك.

بيضة عيد الفصح

من الممكن إصلاح أحد أجهزة الكمبيوتر (المختارة عشوائيًا) بإجراء فحص علمي ناجح باستخدام معدل -20. سيؤدي النجاح إلى الحصول على مكافأة بناءً على مهارات الفرد السلبية والدبلوماسية (داخليًا ، يُشار إلى ذلك على أنه العثور على "بيضة عيد الفصح" ولكن لا علاقة له بالعنصر الذي يحمل نفس الاسم). إذا تم وضع علامة على مهارة وأكثر من 99٪ ، فستكون المكافأة (بهذا الترتيب):

    : يفتح جميع الأبواب في المتاهة: يستعيد الطاقة إذا تم قطع الأسلاك بحيث يمكن قطعها مرة أخرى مقابل 1000 XP ، 1 Magic 8-ball: 1 بندقية نبضية ، 10 خلايا انصهار دقيق: 2000 دولار - 5000 دولار ، حزمة واحدة من البطاقات المميزة ، 1 نرد محمل: 10-20 قنبلة بلازما: 1 نفسية ، 1 Buffout ، 1 مجموعة إسعافات أولية ، 1 Mentats ، 1 Stimpak: 2-4 Buffout ، 1 اللوازم الطبية ، 1 السم ، 2-4 نفاثات ، 2-4 super stimpaks ، 2-4 نفسية ، 1-2 كيس طبيب ، 2-4 محفزات: 2-4 متفجرات بلاستيكية ، 2-4 ديناميت ، 2-4 قفل إلكتروني Mk II ، 1 مستشعر حركة: 1 مكبر فضائي ، 30 خلية طاقة صغيرة

أرضية مكهربة

تتسبب الأرضية المكهربة في حدوث تلف كهربائي يبلغ 20-40 نقطة كل 10 ثوانٍ. من المستغرب أن الأحذية المطاطية لا تساعد هنا.

في الغرفة 9 ، هناك بعض الأسلاك تخرج من الحائط. يمكن قصها باستخدام كماشة أداة متعددة الأغراض عن طريق اجتياز اختبار مهارة الإصلاح باستخدام معدل -30. هذا سيوقف الضرر ويمنح 1000 XP.


OpenSSL CLI (مترجم سطر الأوامر)

ملاحظة: هل تريد توصيل Windows بـ OpenVMS؟ انقر هنا للحصول على تعليمات Windows

  1. لإثبات أن الإجراءات والمكتبات الأساسية تعمل بشكل صحيح (يستخدم مطورو OpenSSL هذه الميزة طوال الوقت)
  2. إنشاء طلبات توقيع الشهادة (والمفاتيح المرتبطة بها) ، والشهادات الموقعة ذاتيًا ، إلخ.
  3. اختبار الاتصال بالخادم والعميل
    1. هل يمكنك الاتصال على الإطلاق؟
    2. هل هناك اتصال SSL بعد الاتصال؟
    3. هل هناك خطأ ما في شهادة الخادم البعيد؟
    4. هو الخادم البعيد الذي يطلب شهادة العميل (عادة ما يكون هذا اختياريًا) ولكنه سيكون خطأ إذا لم تحدد واحدة
    5. هل الشهادات القريبة قابلة للاستخدام؟
    6. هل سلسلة شهادات العميل الموثوق بها قابلة للاستخدام؟
    7. هل الشفرة مفقودة؟
    1. ستخفي المتصفحات معلومات الخطأ فقط من خلال تقديم رمز خطأ. سيؤدي استخدام OpenSSL CLI كأداة اختبار إلى تقديم تفاصيل لك لبدء تحليل وضع الفشل.
    2. لا تحتوي خوادم OpenVMS الحديثة على متصفحات حديثة ، لذا فإن OpenSSL CLI ستكون الأداة الوحيدة لإخراجك من معظم الاختناقات.
      ملاحظة. يقع أحد أنظمتنا خلف جدار ناري بعنوان IP الخاص بالخادم مُدرج في قائمة التحكم في الوصول (قائمة التحكم في الوصول) لجدار الحماية. إذا أردنا استخدام جهاز كمبيوتر لتصحيح بعض مشكلات الاتصال الغريبة ، فسنحتاج إلى فصل الخادم عن الشبكة ثم استبداله بجهاز كمبيوتر تم تكوينه بشكل صحيح. نظرًا لأننا نعمل على مدار الساعة طوال أيام الأسبوع ، فهذا غير ممكن
    • استعمال s_client للاتصال بـ Google أو Twitter (لن يمانعوا)
    • استعمال s_client للاتصال بخادم الويب Apache
    • Hacker Heaven: قم بتوصيل أي منصتين من طرف إلى طرف s_server بينما تشغيل الآخر s_client
      • إذا كانت ميزانيتك محدودة حقًا ، فقم بتشغيل جلسات العميل والخادم من جلستي سطر أوامر مختلفتين على نفس نظام الكمبيوتر
      • انقر هنا لمزيد من التفاصيل

      توثيق OpenSSL الرسمي

      التطبيقات والأدوات

      وثائق HP OpenSSL لـ OpenVMS

      ترميز UNIX على نظام الذاكرة الافتراضية المفتوح؟

      مثال 1: عناصر تمهيدية لـ OpenSSL

      مثل معظم برامج الأمان ، يبدو OpenSSL غير ودي بشكل متعمد ، لذلك لا يتضمن مساعدة مطولة.يجب أن تقرأ مستندات CLI الرسمية أو تكتب شيئًا غير قانوني ثم تأمل في الأفضل.


      كيف تعمل

      مثل الحلول الأخرى المذكورة ، يعتمد الحل الخاص بي على الكسر المستمر. أثبتت الحلول الأخرى مثل الحل من إبشتاين أو الحلول القائمة على تكرار الكسور العشرية أنها أبطأ و / أو تعطي نتائج دون المستوى الأمثل.

      جزء مستمر
      تعتمد الحلول التي تعتمد على الكسر المستمر في الغالب على خوارزميتين ، تم وصفهما في مقال بقلم إيان ريتشاردز نُشر هنا في عام 1981. أطلق عليهما "خوارزمية الكسر البطيء المستمر" و "خوارزمية الكسر المستمر السريع". يُعرف الأول باسم خوارزمية Stern-Brocot بينما يُعرف الأخير باسم خوارزمية Richards.

      الخوارزمية (شرح قصير)
      لفهم الخوارزمية تمامًا ، يجب أن تقرأ مقالة إيان ريتشاردز أو على الأقل أن تفهم ما هو زوج فاري. علاوة على ذلك ، اقرأ الخوارزمية مع التعليقات في نهاية هذه المقالة.

      تستخدم الخوارزمية زوج Farey ، يحتوي على كسر يسار ويمين. من خلال أخذ الوسيط بشكل متكرر فإنه يقترب من القيمة المستهدفة. هذا تمامًا مثل الخوارزمية البطيئة ولكن هناك اختلافان رئيسيان:

      1. يتم إجراء التكرارات المتعددة مرة واحدة طالما أن الوسيط يبقى على جانب واحد من القيمة المستهدفة.
      2. لا يمكن أن يقترب الكسر الأيمن والأيسر من القيمة المستهدفة من الدقة المحددة.

      بالتناوب يتم فحص الجانب الأيمن والأيسر من القيمة المستهدفة. إذا لم تتمكن الخوارزمية من إنتاج نتيجة أقرب إلى القيمة المستهدفة ، تنتهي العملية. الوسيط الناتج هو الحل الأمثل.


      التحديات الحالية والتوجهات المستقبلية

      في السنوات الأخيرة ، كان هناك اهتمام كبير بالنمذجة الإشعاعية لبيولوجيا المناعة الورمية واستجابة العلاج المناعي. ارتبطت ميزات التصوير بأنماط ظاهرية مناعية مماثلة عبر الدراسات وأنواع السرطان (الشكل 2 ، الشكل 3 ، الشكل 4). لم تتضمن هذه الارتباطات ميزات الدرجة الأولى والشكل والحجم فحسب ، بل تتضمن أيضًا ميزات نسيج ذات ترتيب أعلى. على سبيل المثال ، ترتبط كروية (استدارة) وحدود أكثر حدة بشكل إيجابي مع النشاط المناعي على مستوى التعبير الجيني ، وعلى الأنسجة [55] ، [63] ، والاستجابة المتوقعة لـ ICI. وتجدر الإشارة إلى أنه بينما تمت إعادة تلخيص ميزات الدرجة الأولى جيدًا عبر السرطانات (الشكل 2) ، إلا أن ارتباطات ميزات النسيج لم تُظهر اتساقًا مشابهًا. على سبيل المثال ، مقاييس عدم التجانس (مقياس معلومات GLCM للارتباط 1 ، عدم انتظام طول تشغيل GLRLM ، عدم انتظام المستوى الرمادي GLSZM) المرتبطة سلبًا بالتعبير عن توقيعات الجينات المناعية في سرطان الرأس والرقبة [73] ، في حين يبدو أن الارتباط المعاكس صحيح بالنسبة سرطان الثدي والورم الدبقي [53] ، [62] (الشكل 3). في حين أن هذا قد يكون بسبب الاختلافات البيولوجية الخاصة بنوع الورم عند قياس الصفات التركيبية الأكثر تعقيدًا لصور الورم ، فإنه يثير أيضًا مخاوف بشأن التكاثر والأهمية البيولوجية للقوام المحسوب نفسها. بشكل عام ، كانت ارتباطات ميزات PET متسقة بين الدراسات داخل السرطانات وفيما بينها (الشكل 4). ميزات امتصاص FDG مثل سيارات الدفع الرباعيالأعلى يرتبط بشكل إيجابي بالتعبير عن PD-L1 في المريء [77] وسرطان الرئة [29] ، [30] ، [34] ، [36] ، [40] سيارات الدفع الرباعيالأعلى، MTV و TLG المرتبطة باستجابة ICI ونتائج البقاء في الورم الميلانيني [70] ، [71] وسرطان الرئة [30] ، [34] ، [35] ، [42]. علاوة على ذلك ، فإن العديد من السمات والنماذج الإشعاعية التي تمت مناقشتها كانت متغيرات تنبؤية مستقلة للاستجابة للعلاج المناعي ، وتفوقت على المؤشرات الحيوية الراسخة مثل PD-L1 [42] ، [43]. بشكل عام ، أسفرت دراسات الجينوميات الإشعاعية عن العديد من النتائج الواعدة. ومع ذلك ، هناك العديد من القضايا التي يواجهها هذا المجال. ما إذا كانت النماذج الجينية الإشعاعية ستكون فعالة بشكل مستقل أو فقط كمساعد للأنسجة والتنميط الجينومي سيعتمد على كيفية تلبية هذه التحديات ، كما هو موضح أدناه ، في المستقبل.

      حجم مجموعة الورم والتحقق من صحتها

      من بين العوامل المحددة الرئيسية للجمعيات الجينية الإشعاعية والنمذجة حجم مجموعات الورم وعدم التحقق من الصحة. فقط 11 من 42 دراسة عن ارتباطات الجينوميات الإشعاعية و 8 من 18 دراسة عن ارتباطات ميزات التصوير مع استجابة العلاج المناعي كان لها أتراب التحقق (الشكل 5). كان متوسط ​​حجم الفوج 56 (معدل الذكاء: 42.25 & # x02013113.5) و 84 (معدل الذكاء: 58.5 & # x02013161.5) للفئات الأولية والتحقق على التوالي من أجل دراسات الجينوم الإشعاعي. كان متوسط ​​أحجام الأتراب 56.5 (معدل الذكاء: 36.75 & # x02013106.5) و 79.5 (معدل الذكاء: 23.25 & # x0201398.75) للفئات الأولية والتحقق من الصحة على التوالي لدراسات الاستجابة للعلاج المناعي. زاد حجم الدراسة الأصغر ونقص التحقق الخارجي من خطر أن العديد من الارتباطات المبلغ عنها كانت إما إيجابية كاذبة أو ذات صلة فقط بفوج التدريب (ضعف التعميم). قد يكون عدم وجود تداخل بين معظم الارتباطات التي تم تحليلها في هذه الدراسات نتيجة ليس فقط للعدد المحدود من الدراسات التي تركز بشكل خاص على الأنماط الظاهرية المناعية ولكن أيضًا عدم بذل جهد لإعادة إنتاج نتائج الدراسات الموجودة (داخليًا ومن قبل المجموعات الخارجية). قد تتحسن مشكلات التكاثر بمرور الوقت مع تحسين الوصول إلى البيانات عبر الموارد المشتركة مثل Imaging Data Commons بالإضافة إلى جهد المجتمع لجعل التحقق من الصحة جزءًا قياسيًا من الدراسات الجينية الإشعاعية.

      توزيعات الحجم للأتراب الابتدائي والتحقق من الصحة للدراسات التي تبلغ عن ارتباطات ورابطات الجينوم الإشعاعي بين ميزات التصوير والاستجابة للعلاج المناعي.

      اختيار العلامات الحيوية

      يجب أيضًا فحص أنواع الأنماط الظاهرية المناعية المرتبطة بالسمات الإشعاعية بعناية. في حين أن العديد من هذه الارتباطات ستساعد في توضيح الأساس البيولوجي للأنماط الظاهرية للتصوير المعقدة ، إلا أنه من غير الواضح كيفية تفسير ارتباطات معينة. على سبيل المثال ، كانت مخرجات العديد من الدراسات عبارة عن خرائط حرارة إشعاعية ، حيث تمثل الوحدات النمطية ارتباطات بين مجموعات فرعية من الميزات والجينات. في هذه الحالات ، لم يكن من المؤكد ما هي الميزات المعيارية التي كانت أكثر قوة وقيادة الارتباطات ، وبالتالي من المرجح أن يتم التحقق من صحتها. علاوة على ذلك ، ليست كل الأنماط الظاهرية المناعية لها أهمية سريرية محددة مسبقًا من حيث التنبؤ والتنبؤ بالاستجابة. حتى المؤشرات الحيوية التي تم التحقق من صحتها على نطاق واسع مثل PD-L1 لا تتنبأ دائمًا بالاستجابة لتثبيط نقطة التفتيش المناعي [89]. لذلك ، في حين أن النماذج الإشعاعية يمكن أن تتنبأ بحالة TIL والتعبير عن الجينات والبروتينات المناعية المهمة ، فقد يتم استخدامها بشكل أفضل كواصمات حيوية مباشرة [42]. فبدلاً من قصر استخدامها كوكلاء للواسمات الجزيئية الموجودة ، قد يكمن مستقبل النمذجة الجينية الإشعاعية في تطبيقاتها الطولية.

      حاليًا ، يوجد عدد قليل من المؤشرات الحيوية لقياس الاستجابة الزمنية للأورام للعلاج المناعي. أظهرت الدراسات الحديثة أهمية القياسات الإشعاعية قبل العلاج وبعده في التنبؤ بالاستجابة للعلاج المناعي ، خاصةً لتثبيط نقاط التفتيش والعلاج بالخلايا المتغصنة [34] ، [42] ، [43] ، [54]. تم إثبات أن التغييرات التي تم إجراؤها على ميزات امتصاص FDG و rADCmin و Gabor حول العقيدات مرتبطة بالاستجابة والتنبؤ ، ويجب التحقق من صحتها في الدراسات المستقبلية. قدمت ميزات دلتا الإشعاعية أيضًا رؤى جديدة في التقدم الكاذب [69]. علاوة على ذلك ، فإن المؤشرات الحيوية للفترات الإشعاعية لها فائدة غير مستكشفة لفهم المقاومة العلاجية. في الأورام غير التقليدية للعلاج ، قد تكمن التغييرات التي تطرأ على الورم والـ TME المحيط في آليات المقاومة المحتملة. لقد استحوذت دراسات قليلة على بيولوجيا هذه التغييرات أثناء حدوثها ، حيث يستلزم ذلك عادةً إجراءات اجتياحية متكررة مثل خزعات الورم. قد يساعد التصوير غير الجراحي المأخوذ بالتتابع أثناء العلاج في تحديد المؤشرات الحيوية الإشعاعية للمقاومة في وقت مبكر ، مما يسمح بدعم القرار في الوقت الفعلي والتغييرات في الإدارة السريرية.

      ميزة استنساخ

      كانت إمكانية استنساخ الميزة مصدر قلق مستمر في علم الإشعاع. بالنسبة للميزات الدلالية مثل & # x0201cnecrosis & # x0201d و & # x0201cedema ، & # x0201d تباين التقييم الذاتي يمكن أن يؤدي إلى ملاحظات متعارضة. على سبيل المثال في GBM ، تم الإبلاغ عن ارتباط & # x0201cnecrosis & # x0201d إيجابيًا [46] وسلبيًا [38] بالتعبير عن المسارات المناعية. تتجاوز أتمتة استخراج الميزات الإشعاعية مخاوف تحيز القارئ السريري ولكنها لا تخلو من المشكلات. أظهر التباين في معلمات اكتساب التصوير وتقنيات المعالجة المسبقة تأثيرًا كبيرًا على حسابات ميزات التصوير ، ليس فقط التأثير على قابليتها للتكرار ، ولكن أيضًا جعل الميزات غير متسقة داخل مجموعة بيانات واحدة. عند الاقتضاء ، ينبغي النظر في طرق توحيد الكثافة ، مثل الرجوع إلى الأنسجة السليمة ، أو الأساليب الأكثر قوة القائمة على التعلم الإحصائي ، [90].

      بعد ذلك ، بعد الحصول على الصورة ومعالجتها ، هناك مصدران رئيسيان للتحيز يمكن أن يؤديا إلى عدم وجود إمكانية تكرار نتائج موحدة في استخراج الميزات الإشعاعية. الأول هو تنفيذ تعريفات الميزات الرياضية لتقدير المعلومات ضمن ROIs. وقد أثيرت مخاوف بشأن التنفيذ الفعلي حتى عند استخدام نفس تعريفات الميزات [91] ، والتي كانت واضحة بين أطر مفتوحة المصدر [92] ، [93] ، [94] ، [95] ، [96]. تم تطوير جهود مثل MITK Phenotyping [97] ومبادرة توحيد العلامات الحيوية للصور [91] لتوحيد بيانات الاختبار وجعل هذه المنصات مركزية ، مما يبشر باستخراج السمات الموحدة. ينشأ المصدر الثاني ، والذي يمكن القول أنه أكبر من انحياز الخصائص الإشعاعية ، من تجزئة الورم اليدوية. في حين أن الكفاف اليدوي غالبًا ما يتم إجراؤه بواسطة أفراد لديهم معرفة متخصصة بالمجال وغالبًا ما يُنظر إليهم على أنهم معايير ذهبية للتحليل الإشعاعي ، إلا أنهم مع ذلك عرضة للتنوع بين المراقبين الداخليين وداخلهم [98]. علاوة على ذلك ، قد يكون من الصعب تحديد معالم الأورام بسبب حدودها غير الواضحة. يجب مراعاة هذا التحيز أثناء تفسير التحليل الجيني إشعاعي [99] ، [100]. تهدف الجهود الجارية إلى التقسيم التلقائي للورم وقد يخفف من هذه المشكلات [101] ، ولكن هناك مخاوف بشأن دقة هذه التقنيات.

      في الآونة الأخيرة ، كان هناك دعم متزايد لاستخدام مناهج التعلم العميق التي تخفف من العديد من التحيزات المذكورة أعلاه وقضايا التكاثر [102]. يتيح التعلم العميق للخوارزمية تحديد ميزاتها الخاصة بدلاً من الاعتماد على ميزات محددة مسبقًا ، والتي يمكن أن تلغي الحاجة إلى التجزئة اليدوية. ومع ذلك ، فإن العائق الرئيسي لأساليب التعلم العميق هذه هو حاجتها إلى بيانات تدريبية وفيرة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن المعنى الأساسي وراء هذه الميزات المحددة ذاتيًا المستمدة من خوارزميات التعلم العميق غير واضح وموضوع التحقيق النشط [103] ، [104]. كانت هناك عدة مناهج تحاول سد الفجوة بين علم الإشعاع التقليدي والتعلم العميق [105] ، وقد تكون هذه دراسات مهمة لمستقبل مناهج الجينوم الإشعاعي التي تدمج خوارزميات التعلم العميق في سير عملها.

      تحليل البيانات والنمذجة

      يعد الاستخدام الحالي وتكامل البيانات واسعة النطاق & # x0201comics & # x0201d بأثر رجعي في المقام الأول ويهدف إلى إنشاء الفرضيات. وهذا يؤكد أهمية اتباع نهج صارم للتحليل الاستكشافي وتوليد النماذج. تتمثل بعض الأهداف في تقليل تحيز المستخدم وأيضًا التخفيف من مشكلات اختبار الفرضيات المتعددة (بما في ذلك القرصنة الإلكترونية) والإفراط في التجهيز. دراسة أجراها Chalkidou وآخرون. أظهر عددًا مثيرًا للقلق من الدراسات الإشعاعية المنشورة في ذلك الوقت وجود احتمالات خطأ عالية من النوع الأول ولم تصل إلى دلالة إحصائية [106]. لذلك ، فإن المنهجية الإحصائية المناسبة ، مثل تصحيح المقارنات المتعددة ، أمر بالغ الأهمية في التحليل الإشعاعي. يعد اختيار الميزة أيضًا مشكلة رئيسية في إنشاء النموذج ، حيث يؤدي علم الإشعاع غالبًا إلى إنشاء مساحات ميزة عالية الأبعاد يمكن أن تؤدي إلى التجهيز الزائد. لذلك ، يجب استخدام تقنيات تقليل الأبعاد المناسبة [107].

      يستخدم عدد متزايد من الدراسات الإشعاعية والجينية الإشعاعية التعلم الآلي في سير العمل. بينما يتجنب التعلم الآلي بعض الأخطاء الشائعة في الإحصائيات التقليدية ، فإنه عرضة لمخاطره الخاصة. هذا صحيح بشكل خاص عند النظر في مجموعات البيانات الصغيرة نسبيًا ، بترتيب مئات العينات التدريبية أو أصغر ، والتي تشكل الجزء الأكبر من دراسات التصوير الحالية. يعد الاستخدام غير السليم لمجموعات بيانات التدريب وتسرب البيانات من التدريب إلى مجموعات بيانات التقييم من العوامل التي أدت إلى نتائج مفرطة في التفاؤل في العديد من الدراسات. من الأهمية بمكان استخدام مجموعات البيانات المعلقة لتقييم النماذج ولمنع أي تسرب لمجموعة البيانات. أخيرًا ، يُشجع بشدة على استخدام مجموعات التحقق من البيانات المستقلة عن مجموعة التدريب وبشكل مثالي من مصادر متعددة المؤسسات من أجل تعظيم تعميم النموذج.

      كما هو موضح سابقًا ، هناك تفاؤل كبير فيما يتعلق بظهور التعلم العميق في التصوير الكمي. حقق التعلم العميق خطوات كبيرة في مجال علم الجينوم وعلم الإشعاع بشكل مستقل ، لذلك من الطبيعي أن نعتقد أن إطار الذكاء الاصطناعي المتجذر في التعلم العميق سيلعب دورًا كبيرًا في علم الجينوميات أيضًا. ومع ذلك ، فإن القضايا الرئيسية لقابلية التفسير وشفافية النموذج الشاملة كانت في طليعة ما إذا كانت هذه التقنيات مناسبة للتنفيذ السريري. لحسن الحظ ، أصبحت مسألة تفسير التعلم العميق مجال مشكلة مدروس بشكل متزايد [108]. يمكن أن تشمل الحلول تحليل الخوارزمية نفسها [109] ، بالإضافة إلى استخدام الهياكل الخوارزمية الجديدة التي تصلح بطبيعتها إلى مستويات أعلى من القابلية للتفسير [110]. لذلك ، يجب على الدراسات الجينية الإشعاعية المستقبلية التي تنفذ التعلم العميق في تحليلها أن تضع اعتبارات القابلية للتفسير في الاعتبار.

      بناء النماذج المركبة وتكامل البيانات

      إن إحدى النقاط الرئيسية من الدراسات الجينية الإشعاعية الحالية هي قيمة النماذج المركبة ، التي تجمع بين النماذج الإشعاعية والمتغيرات المشتركة الأخرى ، مثل السمات السريرية والجزيئية. حاليًا ، تقتصر النماذج المركبة التي تستخدم بيانات التصوير على اكتمال البيانات. تم توجيه بعض الجهود نحو توحيد بيانات التصوير المتعدد وبيانات التصوير ، بما في ذلك تطوير مستودعات البيانات العامة من خلال دعم برنامج NCI Moonshot. قامت مجموعة عمل تحليل التصوير بتجميع تصوير عالي الدقة للهيماتوكسيلين ويوزين (H & # x00026E) للسماح بتقدير أنماط التسلل الليمفاوي عبر 13 نوعًا من 33 نوعًا من السرطان في TCGA [111]. يصاحب التقدم في التعلم الآلي في علم أمراض الأورام الرقمية تطورات في IHC متعددة الإرسال بالإضافة إلى مناهج التلوين المناعي مثل قياس الكتلة الخلوية (CyTOF) ، والتي توفر توصيفًا مكانيًا متعمقًا للتكوين المناعي للورم.

      يتطلب بناء نماذج مركّبة أفضل دمج الجيل التالي من البيانات متعددة الأقسام. في المناطق التي لا تلتقط فيها البيانات الجينومية والنسخية بشكل كافٍ بيولوجيا الورم عن طريق ربط النمط الجيني بالنمط الظاهري للورم ، تقدم مقاربات الجيل التالي & # x0201comic & # x0201d في كثير من الأحيان رؤية أفضل [112] ، [113] ، [114] ، [115]. سوف يتطلب تكامل مصادر البيانات الكبيرة والمتباينة هذه إدارة برامج وسير عمل أفضل. تم تطوير منصات مثل MultiAssayExperiment بهدف صريح يتمثل في توفير كائنات البيانات والهياكل لهذا النوع من التحليل التكاملي [116].

      شفافية البيانات وإعداد التقارير وأفضل الممارسات

      لتعزيز تصميم الدراسة وشفافية البيانات بشكل أفضل ، كان هناك اتجاه حديث نحو التسجيل المسبق للدراسات في قواعد البيانات مثل Open Science Framework (OSF) لتعزيز تكامل استخدام البيانات وتشجيع الممارسات القياسية [117]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن استخدام المستودعات العامة المنسقة للحصول على مصادر مفتوحة لأدوات التحليل الحسابي (مثل GitHub) ومجموعات البيانات (مثل NCI Cancer Research Data Commons) [118] سيعزز الشفافية وإمكانية استنساخ دراسات الجينات الإشعاعية.

      يمكن لعلم الجينوميات الإشعاعية أن يكسب الكثير في توحيد وتوحيد طرق التحليل في محاولة لمقارنة الدراسات بدقة ، كما تم وصفه سابقًا للعلامات الحيوية للتصوير الكمي [119]. سيعتمد النجاح في هذا المجال على تطوير إرشادات الممارسات الجيدة. تمت مناقشة بعض العوامل التي يجب أخذها في الاعتبار كجزء من الممارسات الجيدة سابقًا وتجميعها في درجة جودة علم الأشعة (RQS) [1] ، [4]. يمكن أن يستفيد الإبلاغ عن الدراسات الجينية الإشعاعية التي تهدف إلى تطوير النموذج والتحقق من صحته من المبادئ التوجيهية الأوسع ، مثل تلك التي أوصت بها مجموعة TRIPOD [120].

      من الآن فصاعدًا ، ستستمر فائدة الميزات الإشعاعية والنماذج الإشعاعية الجينية فيما يتعلق بمناعة الورم في أن تكون ذات شقين: 1) التنبؤ بالاستجابة للعلاج المناعي و 2) فهم علم الأحياء المناعي ونمذجه. بناءً على هذه الاعتبارات والتحديات الرئيسية التي نوقشت أعلاه ، تم تلخيص توصياتنا بشأن إرشادات أفضل الممارسات للدراسات المستقبلية في (الجدول 3) [1] ، [120] ، [121] ، [122].

      الجدول 3

      توصيات لإجراء وتقديم تقارير عن الدراسات التي تبحث في الارتباطات الجينية الإشعاعية مع الأنماط الظاهرية المناعية للورم.

      عمليةالاعتباراتالتوصيات
      تصميم الدراسةالتسجيل في الدراسةالتسجيل المسبق للدراسات في قواعد البيانات مثل Open Science Framework (OSF)
      اختيار الفوجقد يتيح التركيز على أنواع فرعية جزيئية محددة أو فئات فرعية من السرطانات نماذج إشعاعية أكثر دقة ، ويمكن استخدام التحليل التجميعي لمجموعات متعددة لتحقيق المزيد من النماذج القابلة للتعميم
      تصميم الدراسةقد يكون تصميم الدراسة المستقبلية لتمكين تقييم السمات الطولية مثاليًا لإنشاء نماذج للتنبؤ باستجابة العلاج المناعي وتحديد المؤشرات الحيوية للمقاومة لتصميم الدراسة بأثر رجعي ، يجب تحديد الأساليب الإحصائية والنمذجة مسبقًا
      تقييم البيانات الجزيئيةشراء ومعالجة بيانات التعبير الجيني للورم و TMERNA-seq لتقييم التعبير الجيني ، راجع Conesa et al. 2016 لمراجعة ممارسات البيانات الجيدة [121]
      قد يتم استبدال RNA-seq في نهاية المطاف بـ RNA-seq أحادي الخلية ، والذي يمكن أن يحسن القدرة على
      تمييز الورم مقابل التعبير الجيني للخلايا المناعية
      تحليل المسار والتسلل المناعيبرامج مثل تحليل إثراء مجموعة الجينات (GSEA) ، تحليل مسار الإبداع ، DAVID ، Metascape هي معايير لتحليل إثراء المسار
      النهج بما في ذلك عينة واحدة GSEA (ssGSEA) ، CIBERSORT ، والمناعة المناعية مفيدة لتقدير أكثر تحديدًا لأنواع تسلل الخلايا المناعية للورم
      علامات الخلية بواسطة IHCيظل التلوين المحدد لعلامات سطح الخلية هو المعيار الذهبي لقياس تسلل الخلايا المناعية
      لزيادة إنتاجية التلوين ، فكر في استخدام المصفوفات الدقيقة للأنسجة و IHC متعدد الإرسال
      قياس TILs بواسطة H & # x00026Eيسمح H & # x00026E بتقدير كميات جيدة من TILs ، ولكنه غالبًا ما يخضع لتحيز القارئ السريري
      تم تحديد أفضل الممارسات السريرية في Salgado et al. 2015 [122]
      الحصول على الصور ومعالجتها واستخراجهامعلمات الحصول على الصوراستخدم معلمات الاستحواذ الموحدة
      المعالجة المسبقة للصورتطبيع شدة فوكسل للصور ، وخاصة التصوير بالرنين المغناطيسي ، لاستخراج أكثر دقة وتكاثر
      الميزات الإشعاعية
      تعريف الميزة واستخراجهااستخدم منصات توحيد الميزات ، مثل MITK Phenotyping و Image Biomarker
      مبادرة التقييس
      تجزئة الورماستخدم عدة مراقبين مستقلين في حالة التقسيم يدويًا أو النظر في نظام شبه آلي / آلي
      نهج لتعظيم التكاثر
      تعلم عميقاستخدم منهجية تصور الخوارزمية ، مثل خرائط الملوحة ، لزيادة
      القابلية للتفسير / القابلية للتفسير / الشفافية
      النمذجة وتحليل البياناتاختيار ميزةتقليل أبعاد الميزة مثل نمذجة الانحدار (على سبيل المثال LASSO Cox ، Elastic Net) أو استخدام مقاييس تشابه الميزات داخل الفئة (على سبيل المثال ، معامل الارتباط داخل الطبقة) لمنع
      تجهيز وتحسين موثوقية الميزة
      تصميم النموذجمن المحتمل أن يتم تحقيق أفضل النماذج أداءً للتنبؤ بالتشخيص واستجابة العلاج المناعي من خلال الجمع بين نماذج الجينوميات الإشعاعية والمتغيرات المشتركة الأخرى في النماذج المركبة
      تصحيح اختبار الفرضيات المتعددة عند الاقتضاء
      التعلم الالياستخدم مجموعات البيانات المعلقة لتقييم النماذج ولمنع أي تسرب للبيانات من التدريب إلى مجموعات التقييم
      التحقق من صحة البيانات المستقلة عن مجموعة التدريب وبشكل مثالي من مصادر متعددة المؤسسات
      شفافية البيانات وإعداد التقاريرمستودعات البيانات العامة والأكوادشارك الكود في مستودعات مفتوحة المصدر مثل GitHub
      مشاركة بيانات التصوير في المستودعات العامة مثل Imaging Data Commons (IDC)
      نقاط جودة Radiomics (RQS)تقرير درجة RQS (من 36) التي وضعها Sanduleanu وآخرون. 2018 [1]
      قوائم مراجعة تقارير الدراسةاستخدام قائمة التحقق من TRIPOD المكونة من 22 عنصرًا لتطوير النموذج والتحقق من صحته [120]

      الأسطورة: DAVID: قاعدة بيانات للتعليقات التوضيحية والتصور والاكتشاف المتكامل ، IHC: الكيمياء المناعية ، TIL: تسلل الخلايا الليمفاوية للورم ، H & # x00026E: الهيماتوكسيلين ويوزين ، MITK: مجموعة أدوات تفاعل التصوير الطبي ، LASSO: عامل الانكماش المطلق والاختيار الأقل ، TRIPOD: تقرير شفاف عن نموذج تنبؤ متعدد المتغيرات للتشخيص الفردي أو التشخيص.


      نتائج

      اكتشاف التحليل التلوي

      مؤامرة Q-Q من ص تُظهر القيم المأخوذة من التحليل التلوي للتأثيرات الثابتة لنتائج نموذج الانحدار اللوجيستي المُعدَّل الخاص بالدراسة الترتيب المرتب المرتبة log10(ص value) مقابل log المتوقع المرتبة المرتبة10(ص القيمة) (الشكل 3 ، اللوحة أ). ال ص توضح القيم الموجودة فوق الخط القطري في الربع العلوي الأيمن من المؤامرة أن هناك عددًا من تعدد الأشكال مع ارتباطات ذات دلالة إحصائية أكثر مما هو متوقع بالصدفة وحدها ، بافتراض توزيع موحد لـ ص القيم. علاوة على ذلك ، تشير قيمة لامدا للتحكم الجينومي المصاحبة البالغة 1.033 إلى أن المتغيرات المشتركة وأجهزة الكمبيوتر الشخصية المختارة توفر تحكمًا معقولًا في التقسيم الطبقي للسكان. تعرض مؤامرة مانهاتن نتائج موجزة من التحليل التلوي حسب موضع الكروموسومات وتسلط الضوء على ذروة على الكروموسوم 4 مع ستة متغيرات في LD الضيق (زوجيًا) ص 2 ≥ 0.975 لخمسة تعدد الأشكال في 1000GP في يونيو 2011 الأوروبيين) تصل إلى أهمية الجينوم على مستوى ص & lt 5 × 10-8 (الشكل 3 ، اللوحة ب).

      كان Rs17042479 هو SNP الأكثر دلالة من الناحية الإحصائية ص القيمة على الكروموسوم 4 (أليل الخطر = G أو لكل أليل خطر = 1.67 ص القيمة = 1.5 × 10-8). كانت اتجاهات التأثير لـ MECC و CFR متسقة ، حيث أظهر CFR تأثيرًا ضعيفًا قليلاً (الجدول II). توضح التقديرات الخاصة بالدراسة أن النتيجة لم تكن مدفوعة بشكل كبير بنتائج MECC أو CFR ، وكان متوسط ​​تردد الأليل الثانوي عبر الدراسات

      9٪. تم قياس هذا SNP مباشرة في عينات اكتشاف MECC وعينات النسخ المتماثل CFR Set1 و MECC (المنسوبة فقط في مجموعة CFR 2). يقع SNP

      800 كيلو بايت جين FSTL5 (فوليستاتين مثل 5) و

      720 كيلو بايت المصب من NAF1 [متماثل عامل التجميع النووي 1 (السكرياتالخباز)]. القائمة الكاملة لنتائج الارتباط المهمة على مستوى الجينوم الست في مرحلة الاكتشاف (ص ≤ 5 × 10-8) بين جرعة أليل التأثير وحالة CRC ، يشار إليها بصريًا بواسطة الذيل المتضخم لـ −log المرصود10(ص القيم) في مخطط Q-Q (الشكل 3 ، اللوحة A) وكما تم تلخيص SNPs أعلى الخط الأزرق في مؤامرة مانهاتن (الشكل 3 ، اللوحة B) في الجدول II. علاوة على ذلك ، أظهرنا أيضًا أن 14 من 29 أليلات مخاطر CRC التي تم تحديدها سابقًا والتي نُسبت بجودة عالية وتم تحليلها في هذا التحليل التلوي كانت لها ارتباطات ذات أهمية اسمية مع ص & lt 0.05 (الجدول التكميلي 2 ، متاح في التسرطن متصل). ستة وعشرون من أصل 29 علامة حساسية معروفة لديها أليل خطر ثابت واتجاه التأثير مع النتيجة المنشورة سابقًا. كان موقع الخطر الأكثر دلالة إحصائيًا يقع في منطقة الكروموسومات 8q24 ، كما هو موصوف من نفس مصدر السكان (9).

      ملخص المتغيرات الجينية مع مجتمعة ص & lt 5 × 10 −8 في الاكتشاف المشترك (MECC + CFR) + التحليل التلوي للنسخ المتماثل (MECC)

      SNP. كروموسوم. موضع . متوسط ​​التكرار. تأثير أليل. أليل بديل. اكتشاف MECC OR (SE أ). اكتشاف CFR
      أو (SE أ).
      اكتشاف OR (SE أ). اكتشاف ص . النسخ المتماثل أو (SE أ). تكرار ص . ميتا OR (SE أ). ميتا ص . أنا 2 إحصائية.
      RS17042479 ب 4 163325411 0.09 جي أ 2.08 (0.22) 1.59 (0.10) 1.67 (0.09) 1.5E-08 1.25 (0.12) 6.6E-02 1.52 (0.07) 1.7E-08 57.5
      rs79783178 ج 4 163325957 0.09 ج قط 2.08 (0.22) 1.59 (0.10) 1.67 (0.09) 1.8E-08 1.25 (0.12) 6.8E-02 1.52 (0.07) 2.0E-08 57.3
      rs35509282 ج 4 163333405 0.09 أ تي 1.89 (0.22) 1.61 (0.10) 1.67 (0.09) 3.0E-08 1.32 (0.13) 3.3E-02 1.53 (0.07) 8.2E-09 12.2
      rs9998942 ج 4 163340404 0.09 تي ج 1.82 (0.22) 1.61 (0.10) 1.64 (0.09) 3.9E-08 1.32 (0.13) 3.1E-02 1.53 (0.07) 9.7E-09 0.7
      rs57336275 ج 4 163341215 0.09 ج تي 1.82 (0.21) 1.61 (0.10) 1.64 (0.09) 4.2E-08 1.32 (0.13) 3.5E-02 1.54 (0.07) 1.9E-08 3.2
      rs11736440 ج 4 163336693 0.09 أ جي 1.85 (0.22) 1.61 (0.10) 1.65 (0.09) 4.5E-08 1.33 (0.13) 2.5E-02 1.53 (0.07) 8.3E-09 0.0
      SNP. كروموسوم. موضع . متوسط ​​التكرار. تأثير أليل. أليل بديل. اكتشاف MECC OR (SE أ). اكتشاف CFR
      أو (SE أ).
      اكتشاف OR (SE أ). اكتشاف ص . النسخ المتماثل أو (SE أ). تكرار ص . ميتا OR (SE أ). ميتا ص . أنا 2 إحصائية.
      RS17042479 ب 4 163325411 0.09 جي أ 2.08 (0.22) 1.59 (0.10) 1.67 (0.09) 1.5E-08 1.25 (0.12) 6.6E-02 1.52 (0.07) 1.7E-08 57.5
      rs79783178 ج 4 163325957 0.09 ج قط 2.08 (0.22) 1.59 (0.10) 1.67 (0.09) 1.8E-08 1.25 (0.12) 6.8E-02 1.52 (0.07) 2.0E-08 57.3
      rs35509282 ج 4 163333405 0.09 أ تي 1.89 (0.22) 1.61 (0.10) 1.67 (0.09) 3.0E-08 1.32 (0.13) 3.3E-02 1.53 (0.07) 8.2E-09 12.2
      rs9998942 ج 4 163340404 0.09 تي ج 1.82 (0.22) 1.61 (0.10) 1.64 (0.09) 3.9E-08 1.32 (0.13) 3.1E-02 1.53 (0.07) 9.7E-09 0.7
      rs57336275 ج 4 163341215 0.09 ج تي 1.82 (0.21) 1.61 (0.10) 1.64 (0.09) 4.2E-08 1.32 (0.13) 3.5E-02 1.54 (0.07) 1.9E-08 3.2
      rs11736440 ج 4 163336693 0.09 أ جي 1.85 (0.22) 1.61 (0.10) 1.65 (0.09) 4.5E-08 1.33 (0.13) 2.5E-02 1.53 (0.07) 8.3E-09 0.0

      جميع المتغيرات تقع في المنبع من FSTL5 وتمثل موضع قابلية وراثية تم تحديده حديثًا لسرطان القولون والمستقيم.

      أ SE ، الخطأ المعياري لتقدير بيتا.

      (ب) تم التنميط الجيني المباشر في عينات اكتشاف MECC و CFR Set1 و MECC (محسوب فقط في CFR Set 2 مع معلومات = 0.975).

      (ج) المشهود لها بدرجة معلومات جودة التضمين ≥ 0.976 في جميع مجموعات العينات.

      ملخص المتغيرات الجينية مع مجتمعة ص & lt 5 × 10 −8 في الاكتشاف المشترك (MECC + CFR) + التحليل التلوي للنسخ المتماثل (MECC)

      SNP. كروموسوم. موضع . متوسط ​​التكرار. تأثير أليل. أليل بديل. اكتشاف MECC OR (SE أ). اكتشاف CFR
      أو (SE أ).
      اكتشاف OR (SE أ). اكتشاف ص . النسخ المتماثل أو (SE أ). تكرار ص . ميتا OR (SE أ). ميتا ص . أنا 2 إحصائية.
      RS17042479 ب 4 163325411 0.09 جي أ 2.08 (0.22) 1.59 (0.10) 1.67 (0.09) 1.5E-08 1.25 (0.12) 6.6E-02 1.52 (0.07) 1.7E-08 57.5
      rs79783178 ج 4 163325957 0.09 ج قط 2.08 (0.22) 1.59 (0.10) 1.67 (0.09) 1.8E-08 1.25 (0.12) 6.8E-02 1.52 (0.07) 2.0E-08 57.3
      rs35509282 ج 4 163333405 0.09 أ تي 1.89 (0.22) 1.61 (0.10) 1.67 (0.09) 3.0E-08 1.32 (0.13) 3.3E-02 1.53 (0.07) 8.2E-09 12.2
      rs9998942 ج 4 163340404 0.09 تي ج 1.82 (0.22) 1.61 (0.10) 1.64 (0.09) 3.9E-08 1.32 (0.13) 3.1E-02 1.53 (0.07) 9.7E-09 0.7
      rs57336275 ج 4 163341215 0.09 ج تي 1.82 (0.21) 1.61 (0.10) 1.64 (0.09) 4.2E-08 1.32 (0.13) 3.5E-02 1.54 (0.07) 1.9E-08 3.2
      rs11736440 ج 4 163336693 0.09 أ جي 1.85 (0.22) 1.61 (0.10) 1.65 (0.09) 4.5E-08 1.33 (0.13) 2.5E-02 1.53 (0.07) 8.3E-09 0.0
      SNP. كروموسوم. موضع . متوسط ​​التكرار. تأثير أليل. أليل بديل. اكتشاف MECC OR (SE أ). اكتشاف CFR
      أو (SE أ).
      اكتشاف OR (SE أ). اكتشاف ص . النسخ المتماثل أو (SE أ). تكرار ص . ميتا OR (SE أ). ميتا ص . أنا 2 إحصائية.
      RS17042479 ب 4 163325411 0.09 جي أ 2.08 (0.22) 1.59 (0.10) 1.67 (0.09) 1.5E-08 1.25 (0.12) 6.6E-02 1.52 (0.07) 1.7E-08 57.5
      rs79783178 ج 4 163325957 0.09 ج قط 2.08 (0.22) 1.59 (0.10) 1.67 (0.09) 1.8E-08 1.25 (0.12) 6.8E-02 1.52 (0.07) 2.0E-08 57.3
      rs35509282 ج 4 163333405 0.09 أ تي 1.89 (0.22) 1.61 (0.10) 1.67 (0.09) 3.0E-08 1.32 (0.13) 3.3E-02 1.53 (0.07) 8.2E-09 12.2
      rs9998942 ج 4 163340404 0.09 تي ج 1.82 (0.22) 1.61 (0.10) 1.64 (0.09) 3.9E-08 1.32 (0.13) 3.1E-02 1.53 (0.07) 9.7E-09 0.7
      rs57336275 ج 4 163341215 0.09 ج تي 1.82 (0.21) 1.61 (0.10) 1.64 (0.09) 4.2E-08 1.32 (0.13) 3.5E-02 1.54 (0.07) 1.9E-08 3.2
      rs11736440 ج 4 163336693 0.09 أ جي 1.85 (0.22) 1.61 (0.10) 1.65 (0.09) 4.5E-08 1.33 (0.13) 2.5E-02 1.53 (0.07) 8.3E-09 0.0

      جميع المتغيرات تقع في المنبع من FSTL5 وتمثل موضع قابلية وراثية تم تحديده حديثًا لسرطان القولون والمستقيم.

      أ SE ، الخطأ المعياري لتقدير بيتا.

      (ب) تم التنميط الجيني المباشر في عينات اكتشاف MECC و CFR Set1 و MECC (محسوب فقط في CFR Set 2 مع معلومات = 0.975).

      (ج) المشهود لها بدرجة معلومات جودة التضمين ≥ 0.976 في جميع مجموعات العينات.

      النسخ المتماثل والتحليل التلوي المشترك

      الواسمات الجينية الست من التحليل التلوي لاكتشاف MECC + CFR مع ص & lt 5 × 10 - 8 تم ترحيلها إلى هذه المرحلة. أربعة من أصل ستة متغيرات مكررة في مجموعة مستقلة من عينات MECC مع ص & lt 0.05 (الجدول II). علاوة على ذلك ، أظهر التحليل التلوي المشترك لاكتشاف MECC وعينات اكتشاف CFR جنبًا إلى جنب مع عينات تكرار MECC أن المنطقة الموجودة على الكروموسوم 4q32.2 تظل ذات دلالة إحصائية عند عتبة على نطاق الجينوم. في التحليل المشترك ، كان rs35509282 أكثر اكتشافات التحليل التلوي ارتباطًا بقوة (أليل المخاطرة = A أو لكل أليل خطر = 1.53 ص القيمة = 8.2 × 10 - 9) ، مع نتيجة محددة للنسخ المتماثل MECC متسقة في الاتجاه مع أ ص بقيمة 0.033 (الجدول II). جميع النتائج مع ص & lt 5 × 10 - 8 كانت موجودة داخل هذه المنطقة نفسها على الكروموسوم 4 ، وتشير تقديرات OR ومتوسط ​​ترددات الأليل إلى LD قوي بين جميع SNPs الأعلى. نظرًا لأن العديد من تعدد الأشكال المرتبطة بالكروموسوم 4 قد وصلت إلى أهمية على مستوى الجينوم عند التكرار والتحليل التلوي المشترك ، فقد أزلنا الاكتشاف ص- مرشح القيمة لـ & lt5 × 10-8 وفحص نتائج التحليل التلوي المجمعة للدراسات الثلاث في هذا الموقع الكروموسومي. تلخص مؤامرة LocusZoom الإقليمية التخطيط الدقيق الذي يمكن تحقيقه عبر احتساب 1000GP. العثور على الجمعية في 4q32.2 يترجم إلى

      250 كيلو بايت منطقة المنبع من FSTL5 (الشكل 4).

      مؤامرة LocusZoom لنتائج الارتباط الإقليمي لموضع الجينوم 4q32.2 الجديد على مستوى الجينوم (rs17042479 ± 1Mb). ال x- يمثل المحور موضع الكروموسومات و ذ-يظهر المحور −log10(ص القيمة) من التحليل التلوي لاكتشاف MECC + اكتشاف CFR + تكرار MECC. كل دائرة تمثل ارتباط SNP واحد مع CRC. أرجواني = مؤشر SNP. علاقة (ص 2) بين مؤشر SNP وكل SNP الآخر تم حسابه بناءً على 1000GP المرحلة الأولى مارس 2012 العينات الأوروبية.

      مؤامرة LocusZoom لنتائج الارتباط الإقليمي لموضع الجينوم 4q32.2 الجديد على مستوى الجينوم (rs17042479 ± 1Mb). ال x- يمثل المحور موضع الكروموسومات و ذ-يظهر المحور −log10(ص القيمة) من التحليل التلوي لاكتشاف MECC + اكتشاف CFR + تكرار MECC. كل دائرة تمثل ارتباط SNP واحد مع CRC. أرجواني = مؤشر SNP. علاقة (ص 2) بين مؤشر SNP وكل SNP الآخر تم حسابه بناءً على 1000GP المرحلة الأولى مارس 2012 العينات الأوروبية.

      أجرينا أيضًا تحليلات خاصة بالقولون والمستقيم لأهم نتائجنا. كانت أحجام تأثير التحليل التلوي للنسخ المتماثل للاكتشاف قابلة للمقارنة مع أرجحية CRC الإجمالية لكل من القولون والمستقيم (البيانات غير معروضة). ومع ذلك ، كانت أحجام عينات سرطان المستقيم محدودة للغاية (اكتشاف MECC: 456 القولون ، 29 اكتشاف CFR المستقيم: 1248 القولون ، 729 النسخ المتماثل في المستقيم: 793 القولون ، 296 المستقيم).


      تحديث 2021

      لقد قمت بتعديل رمز المعيار على النحو التالي:

      • تستخدم std :: chrono لقياسات التوقيت بدلاً من التعزيز
      • C ++ 11 & ltrandom & gt مستخدمة بدلاً من rand ()
      • تجنب العمليات المتكررة التي يمكن أن يتم رفعها. المعلمة الأساسية تتغير باستمرار.

      أحصل على النتائج التالية مع GCC 10 -O2 (بالثواني):

      دول مجلس التعاون الخليجي 10 -O3 مطابقة تقريبًا لدول مجلس التعاون الخليجي 10 -O2.

      Clang 12 -O3 مطابق تقريبًا لـ Clang 12 -O2.

      مع Clang 12 -O2 -Fast-math:

      Clang 12 -O3 -ffast-math مطابق تقريبًا لـ Clang 12 -O2 -ffast-math.

      الجهاز هو Intel Core i7-7700K على Linux 5.4.0-73-generic x86_64.

      • مع GCC 10 (no -ffast-math) ، x * x * x. هو دائما أسرع
      • مع GCC 10 -O2 -ffast-math ، يكون std :: pow بنفس سرعة x * x * x. ل الفردية الأس
      • مع GCC 10 -O3 -ffast-math ، يكون std :: pow بنفس سرعة x * x * x. لجميع حالات الاختبار ، وهي أسرع بنحو ضعف سرعة -O2.
      • مع GCC 10 ، يكون pow (مزدوج ، مزدوج) دائمًا أبطأ بكثير
      • باستخدام Clang 12 (بدون-فائض-رياضيات) ، x * x * x. يكون أسرع للأس أكبر من 2
      • باستخدام Clang 12 -ffast-math ، كل الطرق تعطي نتائج مماثلة
      • مع Clang 12 ، يكون pow (مزدوج ، مزدوج) بنفس سرعة std :: pow للأسس المتكاملة
      • كتابة المعايير دون أن يتفوق المترجم عليك الصعب.

      سأقوم في النهاية بتثبيت إصدار أحدث من GCC على جهازي وسوف أقوم بتحديث نتائجي عندما أقوم بذلك.

      إليك رمز المعيار المحدث:

      إجابة قديمة ، 2010

      اختبرت فرق الأداء بين x * x *. vs pow (x، i) للصغير i باستخدام هذا الكود:

      لاحظ أنني أقوم بتجميع نتيجة كل عملية حسابية للأسر للتأكد من أن المترجم لا يعمل على تحسينها بعيدًا.

      إذا استخدمت إصدار std :: pow (مزدوج ، مزدوج) ، والحلقات = 1000000l ، فسأحصل على:

      هذا على Intel Core Duo يعمل بنظام Ubuntu 9.10 64bit. تم تجميعه باستخدام gcc 4.4.1 مع تحسين -o2.

      لذلك في C ، سيكون x * x * x أسرع من pow (x ، 3) ، لأنه لا يوجد حمل زائد (مزدوج ، int). في C ++ ، سيكون هو نفسه تقريبًا. (بافتراض أن المنهجية في اختباري صحيحة).

      هذا رداً على التعليق الذي أدلى به An Markm:

      حتى إذا تم إصدار توجيه باستخدام مساحة الاسم std ، إذا كان المعامل الثاني لـ pow هو int ، فسيتم استدعاء std :: pow (double، int) overload from & ltcmath & gt بدلاً من :: pow (double، double) from & ltmath. ح & GT.

      يؤكد كود الاختبار هذا السلوك:

      هذا هو النوع الخاطئ من الأسئلة. سيكون السؤال الصحيح هو: "أيهما أسهل في فهمه للقراء البشريين لشفري؟"

      إذا كانت السرعة مهمة (لاحقًا) ، فلا تسأل ، بل قس. (وقبل ذلك ، قم بقياس ما إذا كان تحسين هذا سيحدث بالفعل أي فرق ملحوظ.) حتى ذلك الحين ، اكتب الكود بحيث يكون أسهل في القراءة.

      يحرر
      فقط لتوضيح ذلك (على الرغم من أنه كان يجب أن يكون بالفعل): عادةً ما تأتي عمليات التعجيل المفاجئة من أشياء مثل باستخدام خوارزميات أفضل, تحسين موقع البيانات, تقليل استخدام الذاكرة الديناميكية, نتائج ما قبل الحوسبة، إلخ. نادرًا ما تأتي من مكالمات ذات وظيفة واحدة صغيرة الحجم، وحيثما يفعلون ، يفعلون ذلك في أماكن قليلة جدًا، والتي لن يتم العثور عليها إلا بواسطة حذر (وتستغرق وقتا طويلا) التنميط، في كثير من الأحيان يمكن تسريعها عن طريق القيام بأشياء غير بديهية للغاية (مثل إدخال عبارات noop) ، وما هو التحسين لمنصة ما هو في بعض الأحيان تشاؤم لمنصة أخرى (وهذا هو السبب في أنك بحاجة إلى القياس ، بدلاً من السؤال ، لأننا لا نعرف تمامًا / لدينا بيئتك).

      اسمحوا لي أن أؤكد هذا مرة أخرى: حتى في التطبيقات القليلة التي تكون فيها مثل هذه الأشياء مهمة ، فإنها لا تهم في معظم الأماكن التي يتم استخدامها فيها ، أنه جدا من غير المحتمل أن تجد الأماكن التي تهمهم من خلال النظر في الكود. أنت حقا بحاجة إلى حدد النقاط الساخنة أولاً، لأنه بخلاف ذلك ، فإن تحسين الشفرة أمر عادل مضيعة للوقت.

      حتى لو استهلكت عملية واحدة (مثل حساب مربع بعض القيمة) 10٪ من وقت تنفيذ التطبيق (وهو محرر أسلوب الإدخال نادر جدًا) ، وحتى إذا كان تحسينه يحفظ 50٪ من الوقت ضروريًا لهذه العملية (التي يعد محرر أسلوب الإدخال (IME) أكثر ندرة) ، ما زلت تأخذ التطبيق فقط 5٪ وقت أقل.
      سيحتاج المستخدمون لديك إلى ساعة توقيت حتى يلاحظوا ذلك. (أعتقد في معظم الحالات أن أي شيء أقل من 20٪ من التسريع يمر دون أن يلاحظه أحد لمعظم المستخدمين الذي - التي هي أربعة من هذه المواقع التي تحتاج إلى البحث عنها.)


      مقدمة في OpenSSL أداة سطر الأوامر

      OpenSSL عبارة عن مكتبة C تنفذ عمليات التشفير الرئيسية مثل التشفير المتماثل وتشفير المفتاح العام والتوقيع الرقمي ووظائف التجزئة وما إلى ذلك. من الواضح أن OpenSSL يطبق بروتوكول Secure Socket Layer (SSL) الشهير. OpenSSL متاح لمجموعة متنوعة من المنصات. يمكن تنزيل الكود المصدري من www.openssl.org. يمكن العثور على توزيع windows هنا. يوضح هذا البرنامج التعليمي بعض الوظائف الأساسية لأداة سطر أوامر OpenSSL. بعد اكتمال التثبيت ، يجب أن تكون قادرًا على التحقق من الإصدار.

      OpenSSL لديه العديد من الأوامر. إليك طريقة سردها:

      دع & # X2019s نرى وصفًا موجزًا ​​لكل أمر:

      • كاليفورنيا لإنشاء المراجع المصدقة.
      • dgst لحساب وظائف التجزئة.
      • التشفير لتشفير / فك التشفير باستخدام خوارزميات المفتاح السري. من الممكن إنشاء كلمة مرور أو مباشرة مفتاح سري مخزن في ملف.
      • genrsa يسمح هذا الأمر بإنشاء زوج من المفاتيح العامة / الخاصة لخوارزمية RSA.
      • إنشاء كلمة المرور من & # X201Chashed كلمات المرور & # X201D.
      • pkcs12 أدوات لإدارة المعلومات وفقًا لمعيار PKCS # 12.
      • أدوات pkcs7 لإدارة المعلومات وفقًا لمعيار PKCS # 7.
      • rand توليد سلاسل بت شبه عشوائية.
      • إدارة بيانات rsa RSA.
      • rsautl لتشفير / فك تشفير أو التوقيع / التحقق من التوقيع مع RSA.
      • تحقق من عمليات الفحص لـ X509.
      • إدارة البيانات x509 لـ X509.

      2 & # XA0 & # XA0 سر خوارزميات تشفير المفتاح

      يقوم OpenSSL بتنفيذ العديد من خوارزميات المفاتيح السرية. لرؤية القائمة الكاملة:

      تحتوي القائمة على خوارزمية base64 وهي طريقة لترميز المعلومات الثنائية بأحرف أبجدية رقمية. إنها ليست خوارزمية مفتاح سري لأنه لا يوجد مفتاح سري! دعونا & # X2019s نرى مثالاً:

      لكننا نريد حقًا استخدام خوارزمية المفتاح السري لحماية معلوماتنا ، أليس كذلك؟ لذا ، إذا أردت على سبيل المثال تشفير النص & # X201CI أحب OpenSSL! & # X201D باستخدام خوارزمية AES باستخدام وضع CBC ومفتاح 256 بت ، فأنا أكتب ببساطة:

      يتم حساب المفتاح السري المكون من 256 بت من كلمة المرور. لاحظ أنه بالطبع اختيار كلمة المرور & # X201Chello & # X201D غير آمن حقًا! يُرجى تخصيص الوقت الكافي لاختيار كلمة مرور أفضل لحماية خصوصيتك! ملف الإخراج encrypted.bin ثنائي ، إذا أردت فك تشفير هذا الملف أكتب:

      3 & # XA0 & # XA0 تشفير المفتاح العام

      لتوضيح كيفية إدارة OpenSSL لخوارزميات المفتاح العام ، سنستخدم خوارزمية RSA الشهيرة. توجد خوارزميات أخرى بالطبع ، لكن المبدأ يظل كما هو.

      3.1 & # XA0 & # XA0 الجيل

      نحتاج أولاً إلى إنشاء زوج من المفاتيح العامة / الخاصة. في هذا المثال نقوم بإنشاء زوج من مفاتيح RSA من 1024 بت.

      يحتوي الملف الذي تم إنشاؤه على مفتاح عام وخاص. من الواضح أنه يجب الاحتفاظ بالمفتاح الخاص في مكان آمن ، أو يجب تشفيره بشكل أفضل. ولكن قبل السماح & # X2019s بإلقاء نظرة على ملف key.pem. يتم ترميز المفتاح الخاص باستخدام معيار البريد الإلكتروني المعزز للخصوصية (PEM).

      يسمح السطر التالي بمشاهدة تفاصيل زوج مفاتيح RSA (المعامل ، الأس العام والخاص بين الآخرين).

      يسمح الخيار-noout بتجنب عرض المفتاح بتنسيق 64 الأساسي. يمكن رؤية الأرقام بالتنسيق السداسي عشري (باستثناء الأس العام افتراضيًا هو دائمًا 65537 لمفاتيح 1024 بت): المعامل ، الأس العام ، الخاص ، الأعداد الأولية المكونة للوحدات وثلاثة أرقام أخرى تستخدم لتحسين الخوارزمية.

      لذا حان الوقت الآن & # X2019s لتشفير المفتاح الخاص:

      سيتم تشفير ملف المفتاح باستخدام خوارزمية المفتاح السري والتي سيتم إنشاء المفتاح السري بواسطة كلمة مرور يقدمها المستخدم. في هذا المثال ، تكون خوارزمية المفتاح السري ثلاثية (3-des). لا يحظى المفتاح الخاص بمفرده باهتمام كبير لأن المستخدمين الآخرين يحتاجون إلى المفتاح العام ليتمكنوا من إرسال رسائل مشفرة (أو التحقق مما إذا تم توقيع جزء من المعلومات بواسطتك). لذا دع & # X2019s يستخرج الجمهور من ملف key.pem

      3.2 & # XA0 & # XA0 التشفير

      نحن جاهزون لإجراء التشفير أو إنتاج توقيع رقمي.

      • ملف الإدخال هو الملف المطلوب تشفيره. يجب ألا يكون هذا الملف 116 بايت = 928 بت لأن RSA عبارة عن تشفير كتلة ، وهذا الأمر هو أمر مستوى منخفض ، أي أنه لا يقوم بعمل قطع النص الخاص بك في قطعة من 1024 بت (أقل في الواقع بسبب بضع بتات تستخدم لأغراض خاصة.)
      • key File الذي يحتوي على المفتاح العام. إذا كان هذا الملف يحتوي فقط على المفتاح العام (وليس كل من الخاص والعام) ، فيجب استخدام الخيار -pubin.
      • output_file الملف المشفر.

      لفك التشفير فقط استبدل -encrypt by -decrypt ، وعكس ملف الإدخال / الإخراج بالنسبة لفك التشفير ، يكون الإدخال هو النص المشفر ، وإخراج النص العادي.

      3.3 & # XA0 & # XA0 التوقيعات الرقمية

      الخطوة التالية هي إنشاء توقيع رقمي والتحقق منه. ليس من الفعال للغاية توقيع ملف كبير باستخدام خوارزمية مفتاح عمومي مباشرة. هذا هو السبب في أننا نحسب أولاً ملخص المعلومات للتوقيع. لاحظ أنه في الممارسة العملية ، تكون الأشياء أكثر تعقيدًا بعض الشيء. الأمان الذي يوفره هذا المخطط (التجزئة ثم التوقيع مباشرة باستخدام RSA) ليس هو نفسه (أقل في الواقع) من التوقيع مباشرة على المستند بأكمله باستخدام خوارزمية RSA. يُطلق على المخطط المستخدم في التطبيق الحقيقي RSA-PSS وهو فعال وثبت أنه يحافظ على أفضل مستوى من الأمان.

      • خوارزمية التجزئة هي خوارزمية التجزئة المستخدمة لحساب الملخص. من بين الخوارزمية المتاحة: SHA-1 (الخيار -sha1 الذي يحسب هضم 160 بت) ، MD5 (الخيار -md5) بطول إخراج 128 بت و RIPEMD160 (الخيار -ripemd160) بطول إخراج 160 بت.
      • الملخص هو الملف الذي يحتوي على نتيجة تطبيق التجزئة على ملف_إدخال.
      • ملف ملف الإدخال الذي يحتوي على البيانات المراد تجزئتها.

      يمكن استخدام هذا الأمر للتحقق من قيم التجزئة لبعض ملفات الأرشيف مثل كود المصدر openssl على سبيل المثال. لحساب توقيع الملخص:

      للتحقق من صحة توقيع معين:

      يتم استخدام -pubin كما كان من قبل عندما يكون المفتاح هو المفتاح العام ، وهو أمر طبيعي لأننا نتحقق من التوقيع. لإكمال التحقق ، يحتاج المرء إلى حساب ملخص ملف الإدخال ومقارنته بالملخص الذي تم الحصول عليه في التحقق من التوقيع الرقمي.

      4 & # XA0 & # XA0 البنية التحتية للمفتاح العام

      4.1 & # XA0 & # XA0 ما هو PKI؟ (باختصار)

      4.1.1 & # XA0 & # XA0 المشكلة: رجل في الهجوم الأوسط

      يعد حل مشكلة توزيع المفاتيح أحد أهم الاختراقات في مجال تشفير المفتاح العام. يفترض تشفير المفتاح السري أن المشاركين اتفقوا بالفعل على سر مشترك. لكن كيف يديرون ذلك عمليًا؟ يبدو أن إرسال المفتاح عبر قناة مشفرة هو الحل الأكثر طبيعية وعمليًا ولكننا نحتاج مرة أخرى إلى مفتاح سري مشترك للقيام بذلك. مع تشفير المفتاح العام ، تكون الأشياء أبسط كثيرًا: إذا كنت أرغب في إرسال رسالة إلى Bob ، فأنا بحاجة فقط إلى العثور على المفتاح العام Bob & # X2019s (على صفحته الرئيسية ، في دليل المفتاح العام.) لتشفير الرسالة باستخدام هذا المفتاح وإرسالها النتيجة لبوب. ثم يستطيع بوب باستخدام مفتاحه الخاص استعادة النص العادي. ومع ذلك ، لا تزال هناك مشكلة كبيرة. ماذا يحدث إذا جعلني شخص ضار يسمى The Ugly أعتقد أن المفتاح العام الذي يمتلكه هو في الواقع مفتاح Bob & # X2019s؟ ببساطة سأرسل رسالة مشفرة باستخدام المفتاح العمومي Ugly & # X2019s ، وأنا & # X2019m أتواصل مع بوب. سيتلقى Ugly الرسالة ويفك تشفيرها ، ثم يقوم بتشفير النص العادي باستخدام المفتاح العام (الحقيقي) Bob & # X2019s. سيتلقى بوب الرسالة المشفرة ، وسيجيب على الأرجح برسالة أخرى مشفرة باستخدام المفتاح العام The Ugly & # X2019s (الذي تمكن مرة أخرى من إقناع بوب ، أن هذا المفتاح العمومي ملك لي). بعد ذلك ، سيقوم The Ugly بفك تشفير الرسالة وإعادة تشفيرها بمفتاحي العام ، لذلك سأتلقى بالفعل إجابة Bob & # X2019s. في الواقع سوف أتواصل مع بوب ، لكن بدون سرية. يسمى هذا الهجوم & # X201CMan in the middle Attack & # X201D ، حيث يكون الرجل بالطبع قبيح قصتنا الصغيرة. لذلك نحن بحاجة إلى آلية لربط مفتاح عام بهوية الشخص بطريقة جديرة بالثقة (الاسم ، رقم بطاقة الهوية). يتم تنفيذ إحدى هذه الآليات في PGP. الفكرة هي أن كل شخص يبني شبكته الخاصة من الثقة ، من خلال وجود قائمة من المفاتيح العامة الموثوقة ، ومن خلال مشاركة هذه المفاتيح. الحل الآخر هو استخدام PKI.

      4.1.2 & # XA0 & # XA0A الحل: البنية التحتية للمفتاح العام

      البنية التحتية للمفتاح العام هي حل مركزي لمشكلة الثقة. الفكرة هي أن يكون لديك كيان موثوق به (منظمة ، شركة) يقوم بمهمة التصديق على أن مفتاحًا عامًا معينًا ينتمي حقًا إلى شخص معين. يجب تحديد هذا الشخص من خلال اسمه وعنوانه وغيرها من المعلومات المفيدة التي قد تسمح بمعرفة من هو هذا الشخص. بمجرد الانتهاء من هذا العمل ، يصدر PKI شهادة عامة لهذا الشخص. تحتوي هذه الشهادة بين آخرين:

      • كل المعلومات المطلوبة لتحديد هوية هذا الشخص (الاسم ، تاريخ الميلاد).
      • المفتاح العام لهذا الشخص.
      • تاريخ إنشاء الشهادة.
      • تاريخ إلغاء الشهادة (الشهادة صالحة خلال 1 أو 3 سنوات من الناحية العملية).
      • التوقيع الرقمي لجميع هذه المعلومات السابقة المنبعثة من PKI.

      الآن ، إذا أردت إرسال رسالة خاصة إلى بوب ، يمكنني طلب شهادته. عندما استلمت الشهادة ، يجب أن أتحقق من توقيع PKI الذي أرسلها ومن تاريخ الإلغاء. إذا نجحت عمليات التحقق ، فيمكنني استخدام المفتاح العام للشهادة بأمان للتواصل مع بوب. في الواقع ، تعتبر طريقة عمل البنية التحتية للمفاتيح العمومية أكثر تعقيدًا من الناحية العملية. على سبيل المثال في بعض الأحيان قد يتم إبطال الشهادة قبل الوصول إلى تاريخ انتهاء الصلاحية. لذلك ، يجب الاحتفاظ بنوع من قائمة الشهادات التي تم إلغاؤها والوصول إليها في كل مرة تريد فيها استخدام شهادة. مشكلة إبطال الشهادة صعبة حقًا من الناحية العملية.

      4.2 & # XA0 & # XA0 أول PKI الخاص بي مع OpenSSL

      سيوضح هذا القسم كيفية إنشاء PKI الصغير الخاص بك. من الواضح أن هذا مجرد برنامج تعليمي ولا يجب أن تبني تطبيقًا حقيقيًا فقط على المعلومات الواردة في هذه الصفحة!

      openssl.cnf: اسمح & # X2019s بتكوين بعض الأشياء ->

      4.2.1 & # XA0 & # XA0 openssl.cnf: دع & # X2019s تكوين بعض الأشياء

      قبل البدء في إنشاء الشهادات ، من الضروري تكوين بعض المعلمات. يمكن القيام بذلك بتحرير الملف openssl.cnf الذي يوجد عادةً في دليل bin الخاص بـ OpenSSL. هذا الملف يبدو كالتالي:

      إذا كنت ترغب في تبسيط عملك ، فيجب عليك استخدام ملف openssl.cnf الافتراضي مع دليل demoCA (أيضًا في دليل bin في OpenSSL) الذي يحتوي على جميع الملفات اللازمة. يجب عليك التأكد من أن جميع الأدلة صالحة ، وأن المفتاح الخاص الذي سيتم إنشاؤه في القسم التالي (cakey.pem) مرتبط جيدًا. تحقق أيضًا من وجود ملف .rand أو .rnd سيتم إنشاؤه باستخدام cakey.pem. بالنسبة لقاعدة بيانات الشهادات ، يمكنك إنشاء ملف index.txt فارغ. قم أيضًا بإنشاء ملف تسلسلي مع النص على سبيل المثال 011E. 011 E هو الرقم التسلسلي للشهادة التالية.

      4.2.2 & # XA0 & # XA0PKI إنشاء

      أولاً ، يجب علينا إنشاء شهادة لـ PKI تحتوي على زوج من المفاتيح العامة / الخاصة. سيتم استخدام المفتاح الخاص لتوقيع الشهادات.

      سيكون زوج المفاتيح في cakey.pem ويتم حفظ الشهادة (التي لا تحتوي على المفتاح الخاص ، فقط المفتاح العام) في cacert.pem. أثناء التنفيذ ، سيُطلب منك العديد من المعلومات حول منظمتك (الاسم والبلد وما إلى ذلك). المفتاح الخاص الموجود في Cakey.pem مشفر بكلمة مرور. يجب وضع هذا الملف في مكان آمن للغاية (على الرغم من أنه مشفر). يشير -x509 إلى معيار يحدد كيفية ترميز معلومات الشهادة. قد يكون من المفيد تصدير شهادة PKI بتنسيق DER حتى تتمكن من تحميلها في متصفحك.

      4.2.3 & # XA0 & # XA0 إنشاء شهادة مستخدم

      الآن أصبح لدى PKI زوج المفاتيح والشهادة الخاصين به ، دع & # X2019s نفترض أن المستخدم يريد الحصول على شهادة من PKI. للقيام بذلك ، يجب عليه إنشاء طلب شهادة ، والذي سيحتوي على جميع المعلومات اللازمة للشهادة (الاسم والبلد. والمفتاح العام للمستخدم بالطبع). يتم إرسال طلب الشهادة هذا إلى PKI.


      توافر الكود

      جرون ، د. وآخرون. يكشف تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية عن أنواع نادرة من الخلايا المعوية. طبيعة 525, 251–255 (2015).

      فيلاني ، أ. وآخرون. يكشف تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية عن أنواع جديدة من الخلايا المتغصنة في الدم البشري ، والخلايا الأحادية ، والأسلاف. علم 356، eaah4573 (2017).

      ترابنيل ، سي وآخرون. يتم الكشف عن ديناميات ومنظمات قرارات مصير الخلية من خلال الترتيب الزماني الكاذب للخلايا المفردة. نات. التكنولوجيا الحيوية. 32, 381–386 (2014).

      Treutlein ، ب. وآخرون. إعادة بناء التسلسل الهرمي للنسب لظهارة الرئة البعيدة باستخدام خلية واحدة RNA-seq. طبيعة 509, 371–375 (2014).

      آيبار ، إس وآخرون. سينيك: استدلال وتجميع شبكة تنظيمية أحادية الخلية. نات. أساليب 14, 1083–1086 (2017).

      كيو ، إكس وآخرون. يعمل تضمين الرسم البياني المعكوس على حل مسارات الخلية المفردة المعقدة. نات. أساليب 14, 979–982 (2017).

      Chen، X.، Teichmann، S.A & amp Meyer، K.B. من الأنسجة إلى أنواع الخلايا والعودة: تحليل التعبير الجيني أحادي الخلية لمعمارية الأنسجة. Annu. القس بيوميد. علوم البيانات 1, 29–51 (2018).

      روزينبلات روزين ، أو. ، ستوبينجتون ، إم جي تي ، ريجيف ، إيه & أمبير تيشمان ، إس إيه. أطلس الخلية البشرية: من الرؤية إلى الواقع. طبيعة 550, 451–453 (2017).

      Haghverdi، L.، Lun، A.، Morgan، M. & amp Marioni، J. يتم تصحيح التأثيرات الدفعية في بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي أحادية الخلية عن طريق مطابقة أقرب الجيران المتبادلين. نات. التكنولوجيا الحيوية. 36, 421–427 (2018).

      Butler، A.، Hoffman، P.، Smibert، P.، Papalexi، E. & amp Satija، R. تكامل بيانات النسخ أحادية الخلية عبر ظروف وتقنيات وأنواع مختلفة. نات. التكنولوجيا الحيوية. 36, 411–420 (2018).

      Brown، M. & amp Lowe، D. G. خياطة الصورة البانورامية تلقائيًا باستخدام ميزات ثابتة. كثافة العمليات J. كومبوت. فيس. 74, 59–73 (2007).

      Dekel، T.، Oron، S.، Rubinstein، M.، Avidan، S. & amp Freeman، W. T. Best-Buddies تشابه لمطابقة قوية للقالب. في بروك. مؤتمر جمعية الكمبيوتر IEEE حول رؤية الكمبيوتر والتعرف على الأنماط (محرران. Grauman، K. et al.) 2021-2029 (IEEE، 2015).

      هالكو ، ن. ، مارتينسون ، ب. & amp Tropp، J. البحث عن بنية بالعشوائية: خوارزميات احتمالية لبناء تحليلات تقريبية للمصفوفة. سيام القس. 53, 217–288 (2011).

      شاريكار ، M. S. تقنيات تقدير التشابه من التقريب الخوارزميات. في بروك. الندوة السنوية الرابعة والثلاثون ACM حول نظرية الحوسبة (ed. Reif، J.) 380–388 (ACM، 2002).

      Dasgupta، S. & amp Freund، Y. أشجار الإسقاط العشوائية والتشعبات منخفضة الأبعاد. في بروك. الندوة السنوية الأربعون ACM حول نظرية الحوسبة (محرر Ladner، R. & amp Dwork، C.) 537-546 (ACM ، 2008).

      Zappia، L.، Phipson، B. & amp Oshlack، A. Splatter: محاكاة بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي أحادية الخلية. جينوم بيول. 18, 147 (2017).

      زينج ، جي إكس واي وآخرون. التنميط النسخي الرقمي المتوازي بشكل كبير للخلايا المفردة. نات. كومون. 8, 14049 (2017).

      بول ، ف وآخرون. عدم التجانس النسخي والتزام النسب في أسلاف النخاع الشوكي. خلية 163, 1663–1677 (2015).

      نيستوروا ، إس وآخرون. خريطة دقة أحادية الخلية لتمايز الخلايا الجذعية المكونة للدم والفأر. الدم 128، e20 – e31 (2016).

      بارون ، م وآخرون. تكشف الخريطة النسخية أحادية الخلية للبنكرياس البشري والفأر عن بنية السكان داخل الخلايا وداخلها. نظام الخلية. 3, 346–360 (2016).

      مورارو ، إم جيه وآخرون. أطلس نسخة أحادية الخلية للبنكرياس البشري. نظام الخلية. 3, 385–394 (2016).

      جرون ، د. وآخرون. توقع De novo لهوية الخلايا الجذعية باستخدام بيانات النسخ أحادية الخلية. الخلية الجذعية للخلايا 19, 266–277 (2016).

      Lawlor، N. et al. تحدد النسخ أحادية الخلية توقيعات خلايا الجزيرة البشرية وتكشف عن تغييرات التعبير الخاصة بنوع الخلية في داء السكري من النوع 2. الدقة الجينوم. 27, 208–222 (2017).

      Segerstolpe ، Å. وآخرون. التنميط النسبي أحادي الخلية لجزر البنكرياس البشرية في الصحة ومرض السكري من النوع 2. ميتاب الخلية. 24, 593–607 (2016).

      Rousseeuw، P. J. Silhouettes: مساعدة رسومية لتفسير والتحقق من صحة تحليل الكتلة. J. كومبوت. تطبيق رياضيات. 20, 53–65 (1987).

      سوندرز ، إيه وآخرون. التنوع الجزيئي والتخصصات بين خلايا دماغ الفأر البالغ. خلية 174، 1015-1030 هـ 16 (2018).

      روزنبرغ ، أ.ب.وآخرون. التنميط أحادي الخلية لدماغ الفأر النامي والحبل الشوكي مع تشفير البركة المنقسمة. علم 360, 176–182 (2018).

      شليك ، أ.ك.وآخرون. يكشف تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية عن التحكم الديناميكي في التباين الخلوي. طبيعة 510, 363–369 (2014).

      ديفي ، ك وآخرون. A أطلس ترنسكريبتوم أحادي الخلية للشيخوخة ذبابة الفاكهة مخ. خلية 174، 982-998.e20 (2018).

      Li ، W. V. & amp Li ، J. J. طريقة احتساب دقيقة وقوية لبيانات تسلسل الحمض النووي الريبي أحادية الخلية. نات. كومون. 9, 997 (2018).

      Ronen، J. & amp Akalin، A. netSmooth: التضمين المستند إلى تجانس الشبكة للخلية المفردة RNA-seq. F1000 البحث 7, 8 (2018).

      Yip، S.H، Sham، P.C & amp Wang، J. تقييم الأدوات لاكتشاف الجينات شديدة التغير من بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي أحادية الخلية. نبذة. بيوينفورم. https://doi.org/10.1093/bib/bby011 (2018).

      تونج ، بي واي وآخرون. التأثيرات المجمعة والتصميم الفعال لدراسات التعبير الجيني وحيد الخلية. علوم. اعادة عد. 7, 39921 (2017).

      Stegle ، O. ، Teichmann ، S.A & amp Marioni ، J.C. التحديات الحسابية والتحليلية في النسخ أحادية الخلية. نات. القس جينيه. 16, 133–145 (2015).

      Kiselev، V. Y.، Yiu، A. & amp Hemberg، M. scmap: إسقاط بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي أحادية الخلية عبر مجموعات البيانات. نات. أساليب 15, 359–362 (2018).

      كيسيليف ، في واي وآخرون. SC3: تجميع الإجماع لبيانات تسلسل الحمض النووي الريبي أحادية الخلية. نات. أساليب 14, 483–486 (2017).

      Zhang ، J.M ، Fan ، J. ، Fan ، H. C. ، Rosenfeld ، D. & amp Tse ، D.N. إطار عمل يمكن تفسيره لتجميع مجموعات بيانات RNA-Seq أحادية الخلية. المعلوماتية الحيوية BMC 19, 93 (2018).

      Cho ، H. ، Berger ، B. & amp Peng ، J. تصور قابل للتعميم وقابل للتطوير لبيانات أحادية الخلية باستخدام الشبكات العصبية. نظام الخلية. 7, 185–191 (2018).

      فان ديك ، د. وآخرون. استعادة التفاعلات الجينية من بيانات الخلية الواحدة باستخدام نشر البيانات. خلية 174، 716-729 هـ 27 (2018).

      دينغ ، ج. ، كوندون ، أ & أمبير شاه ، س.ب. تخفيض الأبعاد القابل للتفسير لبيانات النسخ ذات الخلية المفردة مع النماذج التوليدية العميقة. نات. كومون. 9, 2002 (2018).

      ساتيجا ، آر ، فاريل ، جي إيه ، جينيرت ، دي ، شيير ، إيه إف وأمبير ريجيف ، أ. إعادة البناء المكاني لبيانات التعبير الجيني أحادي الخلية. نات. التكنولوجيا الحيوية. 33, 495–502 (2015).

      Wolf ، F. A. ، Angerer ، P. & amp Theis ، F. J. SCANPY: تحليل بيانات التعبير الجيني أحادي الخلية على نطاق واسع. جينوم بيول. 19, 15 (2018).

      Soneson ، C. & amp Robinson ، M. D. التحيز والمتانة وقابلية التوسع في تحليل التعبير التفاضلي أحادي الخلية. نات. أساليب 15, 255–261 (2018).

      كليري ، ب ، كونغ ، إل ، تشيونغ ، أ ، لاندر ، إ. س. وأمبير ريجيف ، أ. توليد فعال لملفات تعريف النسخ عن طريق القياسات المركبة العشوائية. خلية 171، 1424-1436 هـ 18 (2017).

      Crow، M.، Paul، A.، Ballouz، S.، Huang، Z.J & amp Gillis، J. توصيف إمكانية تكرار أنواع الخلايا المحددة بواسطة بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي أحادية الخلية باستخدام MetaNeighbor. نات. كومون. 9, 884 (2018).

      Hie ، B. ، Cho ، H. ، DeMeo ، B. ، Bryson ، B. & amp Berger ، B. الرسم الهندسي يلخص بشكل مضغوط المشهد النسخي للخلية المفردة. نظام الخلية. (في الصحافة) أعد الطباعة على https://doi.org/10.1101/536730

      Allaire، J.، Ushey، K.، Tang، Y. & amp Eddelbuettel، D. Reticulate: R interface to Python (RStudio، 2017).

      جيران ، تي إم وآخرون. Seq-Well: تسلسل RNA محمول ومنخفض التكلفة لخلايا مفردة بسرعة إنتاجية عالية. نات. أساليب 14, 395–398 (2017).

      كانغ ، هـ.م وآخرون. تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية المتعدد باستخدام التباين الجيني الطبيعي. نات. التكنولوجيا الحيوية. 36, 89–94 (2018).

      Oliphant ، T. E. SciPy: أدوات علمية مفتوحة المصدر لبايثون. حاسوب. علوم. م. 9, 10–20 (2007).

      Loh، P. R.، Baym، M. & amp Berger، B. الجينوميات المضغوطة. طبيعة التكنولوجيا الحيوية. 30, 627–630 (2012).

      Van Der Maaten، L.JP & amp Hinton، G. E. تصور البيانات عالية الأبعاد باستخدام t-SNE. J. ماخ. يتعلم. الدقة. 9, 2579–2605 (2008).

      Pedregosa F. & amp Varoquaux G. Scikit-Learn: التعلم الآلي في Python. J. ماخ. يتعلم. الدقة. 12, 2825–2830 (2011).

      باتنر ، م ، مياو ، زد ، وولف ، إيه ، تيشمان ، س. أ & أمبير ثيس ، إف جيه مقياس اختبار لتقييم تصحيح دفعة الحمض النووي الريبي أحادية الخلية. نات. أساليب 16, 43–49 (2017).

      ماكوسكو ، إي زد وآخرون. تنميط تعبير الجينوم المتوازي للغاية للخلايا الفردية باستخدام قطرات نانولتر. خلية 161, 1202–1214 (2015).

      Hagberg، A. A.، Schult، D.A & amp Swart، P. J. استكشاف بنية الشبكة ودينامياتها ووظائفها باستخدام NetworkX. في بروك. 7th Python Sci. أسيوط. (محرر Varoquaux، G. et al.) 11-15 (SciPy ، 2008).

      Eden، E.، Navon، R.، Steinfeld، I.، Lipson، D. & amp Yakhini، Z. GOrilla: أداة لاكتشاف وتصور مصطلحات GO الغنية في قوائم الجينات المرتبة. المعلوماتية الحيوية BMC 10, 48 (2009).

      Skipper، S. & amp Perktold، J. Statsmodels: الاقتصاد القياسي والنمذجة الإحصائية باستخدام Python. في بروك. 9th Python Sci. أسيوط. (محرران. van der Walt، S. & amp Millman، J.) 57–61 (SciPy، 2010).

      هنتر ، جي دي ماتبلوتليب: بيئة رسومات ثنائية الأبعاد. حاسوب. علوم. م. 9, 90–95 (2007).


      المطالبات

      1. مكمل غذائي للإنسان البالغ لدعم النظم الذاتية المرتبطة بإطالة العمر الافتراضي ، والمكملات الغذائية تتكون من:

      خليط مضاد للأكسدة يتضمن كل من المكونات التالية: بين 24 مجم و 26 مجم من حمض ألفا ليبويك بين 9 مجم و 11 مجم من ريسفيراترول بين 17 مجم و 19 مجم من الكركمين بين 16.5 مجم و 18.5 مجم من epigallocatechin gallate (EGCG) بين 6.5 مجم و 8.5 مجم من مستخلص ثمار الزيتون بين 9 مجم و 11 مجم روتين بين 14 مجم و 16 مجم كيرسيتين و 10 مجم هسبريدين.

      2. المكمل الغذائي وفقاً لعنصر الحماية 1 ، حيث يشتمل الخليط المضاد للأكسدة على:

      25 مجم حمض ألفا ليبويك 10 مجم ريسفيراترول 18.06 مجم كركمين 17.5 مجم EGCG 7.5 مجم مستخلص فاكهة الزيتون 10 مجم روتين 15 مجم كيرسيتين و 10 مجم هسبريدين.

      3. المكمل الغذائي وفقاً لعنصر الحماية 1 ، حيث يشتمل خليط مضادات الأكسدة على كل من المكونات التالية:

      بين 0.01 و 1 ملغ من الكاروتينات المختلطة بين 0.01 و 3 ملغ من بيتا كاروتين بين 0.01 و 1 ملغ من أسيتات الريتينيل بين 10 ملغ و 200 ملغ من فيتامين C بين 0.001 و 1 ملغ من فيتامين D3 بين 10 و 100 ملغ من فيتامين E بين 0.01 و 1 مجم من فيتامين K1 بين 0.0001 و 1 مجم من فيتامين K2 بين 1 و 20 مجم من فيتامين B1 بين 1 و 20 مجم من فيتامين B2 بين 1 و 20 مجم من النياسين بين 1 و 20 مجم من النياسيناميد بين 1 و 20 مجم من فيتامين ب 6 بين 0.01 و 2 ملغ من حمض الفوليك بين 0.001 و 2 ملغ من فيتامين ب 12 بين 0.001 و 2 ملغ من البيوتين بين 1 و 50 ملغ من حمض البانتوثنيك بين 1 و 50 ملغ من التوكوفيرول المختلط بين 1 و 100 ملغ من الإينوزيتول بين 1 و 200 مجم من الكولين bitartrate بين 0.1 و 20 مجم من الإنزيم المساعد Q10 بين 0.01 و 2 مجم من اللوتين وبين 0.01 و 2 مجم من الليكوبين.

      4. المكمل الغذائي الوارد في المطالبة 3 ، والذي يشمل كذلك:

      خليط معدني يحتوي على كل من المكونات التالية: بين 10 و 200 مجم من الكالسيوم بين 0.001 و 10 مجم من اليود بين 1 و 200 مجم من المغنيسيوم بين 0.1 و 50 مجم من الزنك بين 0.001 و 2 مجم من السيلينيوم بين 0.01 و 10 مجم ملغ من النحاس بين 0.01 و 10 ملغ من المنغنيز بين 0.001 و 1 ملغ من الكروم بين 0.001 و 1 ملغ من الموليبدينوم بين 0.01 و 10 ملغ من البورون بين 0.1 و 10 ملغ من السيليكون بين 0.001 و 1 ملغ من الفاناديوم بين 0.01 و 10 ملغ من المعادن النادرة للغاية وبين 1 و 100 مجم من N-acetyl L-cysteine.

      5. المكمل الغذائي وفقًا لعنصر الحماية 4 ، حيث يتم احتواء خليط مضادات الأكسدة في قرص أول واحد أو أكثر ويتم احتواء الخليط المعدني في قرص واحد أو أكثر من الأقراص الثانية.

      6. المكمل الغذائي وفقًا لعنصر الحماية 4 ، حيث يتم احتواء خليط مضادات الأكسدة في قرص أول واحد ويتم احتواء الخليط المعدني في قرص واحد ثانٍ.

      7. المكمل الغذائي الوارد في المطالبة 1 ، والذي يشتمل كذلك على:

      خليط معدني يحتوي على كل من المكونات التالية: بين 10 و 200 مجم من الكالسيوم بين 0.001 و 10 مجم من اليود بين 1 و 200 مجم من المغنيسيوم بين 0.1 و 50 مجم من الزنك بين 0.001 و 2 مجم من السيلينيوم بين 0.01 و 10 مجم ملغ من النحاس بين 0.01 و 10 ملغ من المنغنيز بين 0.001 و 1 ملغ من الكروم بين 0.001 و 1 ملغ من الموليبدينوم بين 0.01 و 10 ملغ من البورون بين 0.1 و 10 ملغ من السيليكون بين 0.001 و 1 ملغ من الفاناديوم بين 0.01 و 10 ملغ من المعادن النادرة للغاية وبين 1 و 100 مجم من N-acetyl L-cysteine.

      8. المكمل الغذائي وفقًا لعنصر الحماية 7 ، حيث يتم احتواء خليط مضادات الأكسدة في قرص أول واحد أو أكثر ويتم احتواء الخليط المعدني في قرص واحد أو أكثر من الأقراص الثانية.

      9. المكمل الغذائي وفقًا لعنصر الحماية 7 ، حيث يتم احتواء خليط مضادات الأكسدة في قرص أول واحد ويتم احتواء الخليط المعدني في قرص واحد ثانٍ.

      10. المكمل الغذائي وفقاً لعنصر الحماية 9 ، حيث يشتمل الخليط المضاد للأكسدة على:

      25 مجم حمض ألفا ليبويك 10 مجم ريسفيراترول 18.06 مجم كركمين 17.5 مجم EGCG 7.5 مجم مستخلص فاكهة الزيتون 10 مجم روتين 15 مجم كيرسيتين و 10 مجم هسبريدين.

      11. المكمل الغذائي وفقًا لعنصر الحماية 1 ، حيث يتم احتواء خليط مضادات الأكسدة في القرص الأول ، ويشتمل خليط مضادات الأكسدة أيضًا على كل من المكونات التالية:

      كاروتينات مختلطة بيتا كاروتين ريتينيل أسيتات فيتامين ج وفيتامين د 3 وفيتامين هـ وفيتامين ك 1 وفيتامين ك 2 وفيتامين ب 1 وفيتامين ب 2 نياسين وفيتامين ب 6 وفيتامين ب 12 وفيتامين بيوتين وحمض البانتوثنيك المختلط توكوفيرولس إينوزيتول كولين بتارتريت الإنزيم المساعد Q10 لوتين والليكوبين المكمل الغذائي الذي يحتوي أيضًا على قرص ثانٍ يحتوي خليط معدني ، خليط معدني بما في ذلك كل من المكونات التالية: الكالسيوم واليود المغنيسيوم والزنك والسيلينيوم والنحاس والمنغنيز والكروم الموليبدينوم والبورون والسيليكون والفاناديوم والمعادن النزرة للغاية و N-acetyl L-cysteine.

      12- مكمل غذائي للإنسان البالغ يتكون من:

      قرص أول يحتوي على خليط مضاد للأكسدة ، خليط مضادات الأكسدة بما في ذلك كل من المكونات التالية: بين 24 مجم و 26 مجم من حمض ألفا ليبويك بين 9 مجم و 11 مجم من ريسفيراترول بين 17 مجم و 19 مجم من الكركمين بين 16.5 مجم و 18.5 مجم ملغ من EGCG بين 6.5 ملغ و 8.5 ملغ من مستخلص فاكهة الزيتون بين 9 ملغ و 11 ملغ من روتين بين 14 ملغ و 16 ملغ من كيرسيتين 10 ملغ من الكاروتينات المختلطة بيتا كاروتين ريتينيل أسيتات فيتامين ج وفيتامين د 3 وفيتامين هـ وفيتامين ك 2 وفيتامين فيتامين ب 1 فيتامين ب 2 نياسين نياسيناميد فيتامين ب 6 حمض الفوليك فيتامين ب 12 بيوتين حمض البانتوثنيك مختلط توكوفيرولس إينوزيتول كولين بيطرطرات أنزيم Q10 لوتين وليكوبين وقرص ثاني يحتوي على خليط معدني ، الخليط المعدني بما في ذلك كل من المكونات التالية: الكالسيوم واليود والمغنيسيوم والزنك والنحاس والسيلينيوم المنغنيز الكروم الموليبدينوم البورون السيليكون الفاناديوم المعادن النادرة للغاية و N-acetyl L-cysteine.

      13. المكمل الغذائي بحسب المطالبة 12 ، حيث يشتمل القرص الأول على:

      25 ملغ من حمض ألفا ليبويك 10 ملغ ريسفيراترول 18.06 ملغ من الكركمين 17.5 ملغ من epigallocatechin gallate (EGCG) 7.5 ملغ من مستخلص ثمار الزيتون 10 ملغ من الروتين 15 ملغ من كيرسيتين و 10 ملغ من هيسبيريدين.

      14. المكمل الغذائي حسب المطالبة 12 ، حيث يشتمل القرص الأول على:

      بين 0.01 و 1 ملغ من الكاروتينات المختلطة بين 0.01 و 3 ملغ من بيتا كاروتين بين 0.01 و 1 ملغ من أسيتات الريتينيل بين 10 ملغ و 200 ملغ من فيتامين C بين 0.001 و 1 ملغ من فيتامين D3 بين 10 و 100 ملغ من فيتامين E بين 0.01 و 1 مجم من فيتامين K1 بين 0.0001 و 1 مجم من فيتامين K2 بين 1 و 20 مجم من فيتامين B1 بين 1 و 20 مجم من فيتامين B2 بين 1 و 20 مجم من النياسين بين 1 و 20 مجم من النياسيناميد بين 1 و 20 مجم من فيتامين ب 6 بين 0.01 و 2 ملغ من حمض الفوليك بين 0.001 و 2 ملغ من فيتامين ب 12 بين 0.001 و 2 ملغ من البيوتين بين 1 و 50 ملغ من حمض البانتوثنيك بين 1 و 50 ملغ من التوكوفيرول المختلط بين 1 و 100 ملغ من الإينوزيتول بين 1 و 200 مجم من الكولين bitartrate بين 0.1 و 20 مجم من الإنزيم المساعد Q10 بين 0.01 و 2 مجم من اللوتين وبين 0.01 و 2 مجم من الليكوبين.

      15. المكمل الغذائي وفقاً لعنصر الحماية 14 ، حيث يشتمل القرص الثاني على:

      بين 10 و 200 ملغ من الكالسيوم بين 0.001 و 10 ملغ من اليود بين 1 و 200 ملغ من المغنيسيوم بين 0.1 و 50 ملغ من الزنك بين 0.001 و 2 ملغ من السيلينيوم بين 0.01 و 10 ملغ من النحاس بين 0.01 و 10 ملغ من المنغنيز بين 0.001 و 1 مجم من الكروم بين 0.001 و 1 مجم من الموليبدينوم بين 0.01 و 10 مجم من البورون بين 0.1 و 10 مجم من السيليكون بين 0.001 و 1 مجم من الفاناديوم بين 0.01 و 10 مجم من المعادن النادرة للغاية وبين 1 و 100 مجم من N-acetyl L-cysteine.

      16- مكمل غذائي للإنسان البالغ لدعم النظم الذاتية المرتبطة بإطالة العمر الافتراضي ، وهو مكمل غذائي يتكون أساساً من:

      خليط مضاد للأكسدة يحتوي على كل من المكونات التالية: 25 مجم حمض ألفا ليبويك 10 مجم ريسفيراترول 18.06 مجم كركمين 17.5 مجم EGCG 7.5 مجم مستخلص فاكهة الزيتون 10 مجم روتين 15 مجم كيرسيتين 10 مجم هسبريدين بين 0.01 و 1 مجم من الكاروتينات المختلطة بين 0.01 و 3 مجم من بيتا كاروتين بين 0.01 و 1 مجم من أسيتات الريتينيل بين 10 مجم و 200 مجم من فيتامين C بين 0.001 و 1 مجم من فيتامين D3 بين 10 و 100 مجم من فيتامين E بين 0.01 و 1 ملغ من فيتامين ك 1 بين 0.0001 و 1 ملغ من فيتامين ك 2 بين 1 و 20 ملغ من فيتامين ب 1 بين 1 و 20 ملغ من فيتامين ب 2 بين 1 و 20 ملغ من النياسين بين 1 و 20 ملغ من النياسيناميد بين 1 و 20 ملغ من فيتامين ب 6 بين 0.01 و 2 ملغ من حمض الفوليك بين 0.001 و 2 ملغ من فيتامين ب 12 بين 0.001 و 2 ملغ من البيوتين بين 1 و 50 ملغ من حمض البانتوثينيك بين 1 و 50 ملغ من التوكوفيرول المختلط بين 1 و 100 ملغ من الإينوزيتول بين 1 و 200 ملغ من الكولين bitartrate بين 0.1 و 20 ملغ من الإنزيم المساعد Q10 بين 0.01 و 2 ملغ من اللوتين وبين 0.01 و 2 ملغ من الليكوبين وخليط معدني.

      17. المكمل الغذائي وفقاً لعنصر الحماية 16 ، حيث يشتمل الخليط المعدني على الكالسيوم والمغنيسيوم والبوتاسيوم والزنك.


      شاهد الفيديو: EMTB Review Stevens E-Inception AM GTF: test winner of the super all-rounder 2021 (كانون الثاني 2022).